時超玲(綜述)，李社莉(審校)

(延安大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 延安 716000)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一種發(fā)生于胰島β細胞的器官特異性自身免疫病，在遺傳和環(huán)境等因素作用下機體胰島β細胞大量破壞，導致胰島素分泌嚴重缺乏，而有高血糖、高酮血癥和酸中毒，并由此引起各種臨床表現(xiàn)。發(fā)病年齡輕、起病急，且重為其臨床特點。隨著人們對維生素D骨外作用的認識，維生素D與T1DM之間的關(guān)系逐漸引起人們關(guān)注，認為其可通過調(diào)節(jié)免疫、參與炎性反應及調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境等來保護胰島功能，從而參與糖代謝過程[1]。這使維生素D及其類似物用于防治T1DM成為可能。

1 T1DM與維生素D

1.1T1DM的發(fā)病機制及自然病程 T1DM的發(fā)生是某種環(huán)境因素作用于遺傳易患人群，啟動了針對胰島的特異性自身免疫過程，胰島功能隨著病程進展最終完全喪失。T1DM作為一種自身免疫性疾病，其主要特點是白細胞(尤其是T淋巴細胞、樹突細胞)侵襲胰島，損傷β細胞的功能[2]。T1DM自然病程為遺傳易患、環(huán)境誘發(fā)、胰島自身免疫、胰島功能的損傷、臨床糖尿病、胰島功能衰竭。因此，T1DM的防治應該是從出生前開始并貫穿生命始終。

1.2現(xiàn)有T1DM的治療手段及缺陷 ①胰島素替代治療:長期的胰島素治療易引起胰島素敏感性下降、高胰島素血癥及其相關(guān)并發(fā)癥，卻無法減慢或停止胰島β細胞進行性損傷的過程；低血糖風險限制了T1DM血糖波動大的患者的胰島素使用；胰島素不能降低過度分泌的胰高血糖素。②胰島細胞移植：雖可獲得較高的成功率，達到停用胰島素的目的，但經(jīng)移植的患者可停用胰島素的時間多數(shù)較短暫，需再次移植或繼續(xù)胰島素替代治療；此外，胰島細胞移植在各個環(huán)節(jié)上尚存在諸多問題，如胰島分離技術(shù)分化不良，胰島細胞來源短缺，移植后需長期服用免疫抑制劑，胰島在受體內(nèi)不能長期存活且可以導致各種并發(fā)癥的出現(xiàn)等。③胰島的植入：雖可使T1DM患者不再依賴胰島素，但是排斥反應和供體來源不足等原因限制了其臨床應用。④理論上干細胞有望成為治愈T1DM的一種手段，臨床上雖有小樣本的成功的報道，但目前應用干細胞治療T1DM的方法尚不成熟，其廣泛應用于臨床仍面臨著挑戰(zhàn)。⑤胰高血糖素樣肽1受體激動劑：實驗已證實激動胰高血糖素樣肽1受體可抑制胰島β細胞凋亡，促進其增殖與分化，從而保護β細胞的功能[3]；其聯(lián)合胰島素治療雖可在改善血糖的同時不增加低血糖風險，但目前尚無明確數(shù)據(jù)證明其治療T1DM的有效性和安全性。⑥T1DM是一種器官特異性自身免疫性疾病，治療T1DM的首要措施是消除自身免疫及誘導免疫耐受。目前通過調(diào)節(jié)免疫防治T1DM的研究包括：動物實驗發(fā)現(xiàn)，胰腺中白細胞介素(interleaukin，IL)4表達活躍的非肥胖性糖尿病(non-obese diabetic，NOD)小鼠幾乎不發(fā)生T1DM，將IL-4轉(zhuǎn)染入小鼠樹突狀細胞可預防T1DM[4]；有研究表明，增強受損胰島Th2細胞功能可延緩T1DM的進展[5]；還有實驗表明，通過干擾或抑制IL-1的分泌可降低T1DM的發(fā)病率[6]；目前已有報道，增加調(diào)節(jié)性T細胞可提高T1DM的療效[7]；向小鼠過繼Th17細胞可誘發(fā)T1DM[8]，而使用IL-17阻斷劑后可顯著緩解T1DM[9-10]；另外，目前研究中的新型免疫抑制劑可預防NOD小鼠發(fā)生T1DM[11]，這些實驗及研究都說明了從調(diào)節(jié)免疫方面入手防治T1DM是可行的。低維生素D水平可通過損害自身免疫，促進慢性炎性反應，抑制胰島素的合成及分泌，加重胰島素抵抗等機制影響T1DM的發(fā)生、發(fā)展過程。補充維生素D及其類似物用于輔助防治T1DM成為一種可能。

1.3維生素D對糖代謝的作用 維生素D通過維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)發(fā)揮其激素樣的生物特性:調(diào)節(jié)骨代謝、參與免疫炎性反應及糖脂代謝等病理生理過程，被認為是細胞增殖、分化和基因表達的重要調(diào)節(jié)劑。維生素D對T1DM可能的作用機制如下。

1.3.1抑制炎性反應 維生素D可抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，使T1DM患者存在的炎性因子生成減少[12]。其發(fā)揮抗炎作用的機制可能是通過作用于巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞等減少炎性因子的生成及表達；減少炎性細胞及胰島細胞一氧化氮的過度表達，減少胰島β細胞凋亡；上調(diào)抑制炎癥的細胞因子，抑制炎癥的發(fā)生、發(fā)展[13]。

1.3.2調(diào)節(jié)機體免疫 維生素D可使Th1/Th2因子發(fā)生轉(zhuǎn)換，從而抑制細胞免疫，減少T細胞對胰島β細胞的破壞[13]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D可升高CD4+、CD25+細胞(此表型的調(diào)節(jié)性T細胞，可抑制T細胞對胰島素相關(guān)抗原的免疫反應)的水平，提示維生素D可誘導T細胞免疫耐受[14]。廖嵐等[15]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可抑制單核細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞓渫粻罴毎?，減少細胞表面CD40、CD80等協(xié)同刺激因子的表達，抑制其抗原呈遞作用，從而降低IL-12的合成及分泌，誘導免疫耐受。Lee等[16]指出，維生素D-VDR復合物可抑制主要組織相容性復合體Ⅱ的抗原呈遞作用，抑制自身免疫反應。

1.3.3促進胰島素合成及分泌 動物實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏大鼠胰島素分泌減少，且胰島素分泌增加依賴于維生素D的補充，VDR缺乏小鼠血清胰島素濃度降低[17]。維生素D促進胰島素分泌的機制可能為：升高細胞內(nèi)鈣離子的水平，促進β細胞分泌胰島素；作用于胰島β細胞，增加前胰島素水平并促進其分裂，增加胰島素的合成[18]；促進β細胞生長，降低炎性因子及免疫反應，從而抑制β細胞凋亡，增加胰島素分泌；維生素D缺乏導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，也影響胰島素分泌[19]。

1.3.4VDR基因的多態(tài)性 VDR基因的微小變異被稱為VDR基因的多態(tài)性。VDR基因有4個重要變異位點:Fok1、Bsm1、Apa1及Taq1，一般用f,b,a,t表示存在這4種內(nèi)切酶的多態(tài)位點，而用F,B,A,T表示缺乏這4種內(nèi)切酶的多態(tài)位點。有學者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)F純合子較含f等位基因的胰島素敏感性高[19]。Motohashi等[20]發(fā)現(xiàn)，B等位基因與T1DM的遺傳易患性相關(guān)，并可能以急性方式起病。Skrabic等[21]發(fā)現(xiàn)，VDR基因BBAAtt單倍型與T1DM的相關(guān)性最強。VDR基因的多態(tài)性可能通過以下途徑對糖代謝產(chǎn)生影響：鈣離子代謝改變、胰島素分泌及細胞因子表達的調(diào)節(jié)、脂肪細胞功能調(diào)節(jié)[19]。

1.4維生素D及其類似物防治T1DM的背景和依據(jù)

1.4.1防治背景 最新公布的全國糖尿病流行性調(diào)查顯示，國內(nèi)糖尿病患者已接近9240萬，我國糖尿病總體人群中T1DM的比例大約占5%[22]，我國T1DM患者的絕對數(shù)可能并不少,且T1DM因其急性并發(fā)癥，病死率逐年增高。對T1DM的預防和及早診治極為重要，而防治工作十分艱巨。因此，需要新的藥物輔助或代替胰島素治療，以延緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)β細胞的丟失，以便在不增加低血糖風險的同時更好地控制T1DM患者的血糖。目前有多種手段用于治療T1DM，以維持患者胰島β細胞數(shù)量，重建胰島功能，延緩其衰退進程，但都有一定的缺陷。

1.4.2防治依據(jù) 許多研究表明，維生素D對胰島具有保護作用，流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T1DM的發(fā)病率與地域、緯度和季節(jié)有關(guān)，日照時間與發(fā)病率呈負相關(guān)，日照時間短的地區(qū)，其人群血清25(OH)D3水平較低[23]，維生素D缺乏或不足人群的T1DM患病率顯著高于普通人群。NOD鼠維生素D缺乏可明顯增加NOD鼠T1DM的發(fā)病率，而補充維生素D或其類似物后可阻止NOD鼠T1DM的發(fā)生[17]，表明維生素D缺失個體對T1DM易患。Giarratana等[24]通過實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D類似物可減少胰島細胞促炎性因子產(chǎn)生，抑制T細胞在胰島細胞中聚集及T1DM發(fā)生。Stene等[25]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，挪威婦女的后代T1DM的患病率低與母親妊娠期服用魚肝油相關(guān)。Zipitis等[26]對大量觀察性研究進行薈萃分析顯示，規(guī)律維生素D替代治療的兒童，T1DM發(fā)生的相對風險為0.72，補充≥推薦劑量發(fā)生T1DM的相對風險為0.22。芬蘭的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1歲內(nèi)補充維生素D≥2000 IU/d的兒童，罹患T1DM的風險較補充少于該劑量的兒童降低80%[27]。研究還發(fā)現(xiàn)，規(guī)律、足量服用維生素D對于降低T1DM的發(fā)病率效果最好，但與完全不用維生素D者相比，其T1DM的發(fā)病率均較低[27]。而Li等[28]發(fā)現(xiàn)，隱匿性自身免疫糖尿病患者補充維生素D類似物可增強對β細胞的保護。Hypponen等[29]發(fā)現(xiàn)，補充維生素D與降低T1DM的發(fā)病率相關(guān)。

2 已上市的活性維生素D藥物及其臨床應用

多數(shù)專家將血清25(OH)D3水平<20 μg/L、21～29 μg/L、>30 μg/L分別定義為維生素D缺乏、不足、充足。目前全球約有10億人維生素D不足或缺乏[30]。大部分人需額外補充才能達到合適的維生素D水平，不同年齡、不同疾病各國補充推薦劑量不同。目前維生素D制劑種類繁多，應用領(lǐng)域亦非常廣泛。

骨化三醇為第一個用于臨床的活性維生素D，已被多個國家批準為防治骨質(zhì)疏松的藥物；馬沙骨化醇注射劑用于治療腎衰竭透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，其軟膏用于治療銀屑病、皮膚紅斑等；帕立骨化醇注射劑及膠囊分別于1998年、2005年上市，是第一個用于治療腎病的活性維生素D；鈣泊三醇已獲歐美國家批準，現(xiàn)用于治療干癬；他卡西醇由日本開發(fā)于2002年上市，用于治療銀屑?。籗eocalcito由丹麥研制，正進行Ⅲ期臨床試驗，有望成為新型的抗腫瘤藥物[31]。維生素D對T1DM的作用尚處于動物及臨床觀察階段，目前各國尚無將維生素D作為治療T1DM的藥物指南，但醫(yī)務工作者正在研制選擇性更強的活性維生素D類藥物，相信維生素D類藥物將來在防治T1DM中廣泛應用。

3 小結(jié)與展望

目前內(nèi)分泌激素被認為是促進β細胞新生的一種物質(zhì)，而維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，可通過調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應、為機體提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境等對胰島β細胞產(chǎn)生保護作用。一旦胰島功能衰竭，維生素D替代可能無效。因此，早期評估T1DM患者及其高危人群的維生素D水平十分必要，適當補充維生素D可能是干預高危人群發(fā)展為T1DM的有效措施，且對輔助治療初發(fā)T1DM具有十分重要的意義。目前大量研究來自歐美人群且多為觀察性研究，因此還需要更多的多中心隨機臨床試驗來揭示維生素D是否能用于防治T1DM，確定維生素D防治T1DM的有效及安全劑量；維生素D在T1DM及其并發(fā)癥發(fā)病機制中的作用仍需探討，需要更多的動物及臨床研究證明維生素D與T1DM發(fā)病機制之間的相關(guān)性，從而為T1DM的防治提供新的思路；另外，維生素D及其類似物發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和胰腺β細胞保護作用的劑量尚不確定，如果超出了生理劑量若干倍可能會引起高鈣血癥、骨礦化異常、維生素D中毒等不良后果。這就需要大量的動物實驗及臨床研究，以便尋找出合適的維生素D防治T1DM的劑量切點及防治對象。維生素D及其類似物的補充在將來可能成為一種預防及輔助治療T1DM簡便、安全、經(jīng)濟的方法。

[1] 許桂平,于明香.維生素D與糖尿病[J].復旦學報:醫(yī)學版，2011，38(1):80-83.

[2] 劉洲君.維生素D與糖尿病關(guān)系的研究進展[J].中國糖尿病雜志,2011,19(9):709-710.

[3] Peffetti R，Zhou J，Doyle ME，etal.Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old，glucose intolerant rats[J].Endocrinology,2000，141(12):4600-4605.

[4] Ruffner MA,Robbins PD.Dendritic cells transduced to express interleukin 4 reduce diabetes onset in both normoglycemic and prediabetic non-obese diabetic Mice[J].PLoS One,2010,5(7):e11848.

[5] Sharif S,Arreaza GA,Zucker P,etal.Regulatory natural killer T cells Protect against spontaneous and recurrent type 1 diabetes[J].Ann N Y Acad Sci,2002,958:77-88.

[6] Mandrup-Poulsen T,Pickersgill L,Donath MY.Blockade of interleukin 1 in type 1 diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol,2010,6(3):158-166.

[7] 李敏.1型糖尿病的細胞免疫學發(fā)病機制的研究進展[J].復旦學報:醫(yī)學版,2012,39(5):525-530.

[8] Bending D,De La Pena H,Veldhoen M,etal.Highly purified Th17 cells from BDC2.5 NOD mice convert into Th1-like cells in NOD/SCID recipient mice[J].J Clin Invest,2009,119(3):565-572.

[9] Marwaha AK,Crome SQ,Panagiotopoulos C,etal.Cutting edge:Increased IL-17-secreting T cells in children with new-onset type 1 diabetes[J].J Immunol,2010,185(7):3814-3818.

[10] Biswas PS,Gupta S,Chang E,etal.Aberrant rock activation promotes the development of type 1 diabetes in nod mice[J].Cell Immunol,2011,266(2):111-115.

[11] 朱劍,劉超.胰島β細胞再生[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2008,28(1):48-52.

[12] 余靜，高志紅.維生素D及其活性形式1,25-二羥維生素D3與糖尿病的關(guān)系[J].醫(yī)學綜述,2008,14(14)：2192-2194.

[13] Gyseimmune C,Van Etten E,Overbergh L,etal.Treatment of autoimmune diabetes recurrence in non-obese diabetic mice by mouse interferon beta in combination with an analogue of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin-D3[J].Clin Exp Immunol,2002,128(2):213-220.

[14] Adorini L.Tolerogenic dendritic cells induced by vitamin D receptor ligands enhance regulatory T cells inhibiting allograft rejection and autoimmune diseases[J].J Cell Biochem,2003,88(2):227-233.

[15] 廖嵐，周智廣.維生素D與自身免疫性糖尿病[J].國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊,2005,25(2)：103-106.

[16] Lee S,Lee DK,Choi E,etal.Identification of a functional vitamin D response element in the murineInsig-2 promoter and its potential role in the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes[J].Mor Endocrinol,2005,19(2):399-408.

[17] Danescu LG,Levy S,Levy J.Vitamin D and diabetes mellitus[J].Endocrine,2009,35(1):11-17.

[18] Chiu KC,Chu A,Go VL,etal.Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction[J].Am J Clin Nutr,2004,79(5):820-825.

[19] Palomer X,Gonzalez Clemente JM,Blanco Vaca F,etal.Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Diatetes Obes Metab,2008,10(3):185-197.

[20] Motohashi Y,Yamada S,Yanagawa T,etal.Vitamin D receptor gene polymorphism affects onset pattern of type 1 diabetes[J].J Clin Endoc Metab,2003,88(7):3137-3140.

[21] Skrabic V,Zemunik T,Situm M,etal.Vitamin D receptor polymorphism and susceptibility to type 1 diabetes in the Dalmatian population[J].Diabetes Res Clin Prac,2003,59(1):31-35.

[22] 翁建平.中國1型糖尿病研究現(xiàn)狀及未來展望[J].廣東醫(yī)學，2012,33,(18):2699-2701.

[23] 蔣艷敏.維生素D在糖尿病發(fā)病機制中的作用[J].醫(yī)學研究生學報，2007，20(11)：1202-1205.

[24] Giarratana N,Penna G,Amuchastegui S,etal.A Vitamin D Analog Down-Regulates Proinflammatory Chemokine Production by Pancreatic Islets Inhibiting T Cell Recruitment and Type 1 Diabetes Development[J].J Immunol,2004,173(4):2280-2287.

[25] Stene LC,Joner G,Magnus P,etal.Use of cod liver oil during pregnancy associated with lower risk of type 1 diabetes in the offspring[J].Diabetologia,2000,43(9):1093-1098.

[26] Zipitis CS,Akobeng AK.Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].Arch Dis Child,2008,93(6):512-517.

[27] 李雪艷，李利華，吳新華.維生素D和糖尿病[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2011，31(4):252-254.

[28] Li X,Liao L,Yan X,etal.Protective effects of 1-alpha hydroxyvitamin D3on residual beta cell function in patients with adult-onset latent autoimmune diabetes(LADA)[J].Diabtetes Metab Res Rev,2009,25(5):411-416.

[29] Hypponen E,Laara E,Reunanen A,etal.Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes:a birthcohort study[J].Lancet,2001,358(9292):1500-1503.

[30] 張浩,黃琪仁,沈莜同.維生素D缺乏與補充現(xiàn)狀研究[J].上海醫(yī)藥,2011,32(10):474-476.

[31] 俞銀芳，劉兆鵬.活性維生素D3類藥物研究概況[J].中國藥物化學雜志，2006,16(5)：311-315.