陳 娟(綜述)，陸衛(wèi)平(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安 223300)

糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis,DOP)屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，是指糖尿病并發(fā)骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，易發(fā)生骨折的全身代謝性疾病，因其起病隱匿，發(fā)病率高，易骨折，傷殘風(fēng)險(xiǎn)大，故有效的治療方法成為人們研究的熱點(diǎn)。人體腸道內(nèi)分泌的腸促胰素不但能促進(jìn)胰島素分泌、調(diào)節(jié)血糖代謝，而且對(duì)骨代謝轉(zhuǎn)換過(guò)程有良好的調(diào)節(jié)過(guò)程，腸促胰素包括葡萄糖依賴性胰島素釋放肽、胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和GLP-2，近年來(lái)腸促胰素與DOP的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。

1 GLP-1的概述

1.1GLP-1的理化特性 GLP-1是主要由腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰素，其前體為胰高血糖素原(proglucagon,PG)，PG基因在腸道L細(xì)胞和胰腺α內(nèi)表達(dá)，該基因表達(dá)的PG經(jīng)不同翻譯后加工被裂解為GLP-1(1-37)、GLP-2和胰高血糖素。腸道最初產(chǎn)生的GLP-1(1-37)是無(wú)活性的37肽，GLP-1(1-37)通過(guò)酶解切除N端6個(gè)氨基酸，C端酰胺化后，形成有生物活性的GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)-NH2，其中GLP-1(7-36)酰胺是人體內(nèi)GLP-1主要的天然形式，約占80%[1]。GLP-1自腸道分泌入血后主要經(jīng)過(guò)三種途徑代謝：肝臟、腎臟以及被二肽基肽酶Ⅳ降解，其中酶降解在1～2 min內(nèi)完成[2]，降解后生成GLP-1(9-39)和GLP-1(9-37)，這兩種降解產(chǎn)物具有不同于GLP-1的生物活性并可以被其他酶進(jìn)一步降解。艾塞那肽是從蜥蜴的唾液中分離出的，由39個(gè)氨基酸組成，市面上的半衰期為2.5 h。艾塞那肽與GLP-1有53%的序列同源性，是一個(gè)完全激動(dòng)劑，與GLP-1受體有強(qiáng)而有效的親和力，該藥物現(xiàn)今已廣泛運(yùn)用于糖尿病的治療[3]。

1.2GLP-1的受體及生理作用 GLP-1受體屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體B家族中的胰高血糖素受體亞家族，該受體廣泛分布于胰腺、胃腸道、腎臟、肺、心血管系統(tǒng)及腦等組織和器官。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1的功能主要由GLP-1受體介導(dǎo)，GLP-1通過(guò)與其受體結(jié)合后激活環(huán)腺苷酸為主導(dǎo)的第二信使，活化下游信號(hào)分子，從而發(fā)揮葡萄糖依賴性降糖作用[4]。GLP-1在胰腺外組織，如肝臟、骨骼肌和脂肪組織中有直接調(diào)節(jié)血糖和血脂代謝的作用，該作用的發(fā)揮可能是通過(guò)磷脂酰肌醇激酶/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[5]。

2 GLP-1對(duì)DOP的作用

骨的形成和吸收是一個(gè)持續(xù)平衡的過(guò)程，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞共同作用修復(fù)微裂紋，維持骨密度和骨強(qiáng)度。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以改變骨形成和骨吸收的平衡，導(dǎo)致骨量減少，故糖尿病與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[6]。GLP-1可通過(guò)多種方式直接或間接作用于骨骼，對(duì)DOP起到很好的防治作用。

2.1GLP-1對(duì)DOP的間接作用。

2.1.1GLP-1的降血糖作用 長(zhǎng)期的高血糖可通過(guò)不同的方式引起骨代謝紊亂，如高血糖所致的滲透性利尿作用使鈣、磷排泄增加，呈負(fù)平衡導(dǎo)致骨量減少，長(zhǎng)期高血糖可致糖基化終末產(chǎn)物的蓄積，刺激破骨細(xì)胞的骨吸收因子白細(xì)胞介素6的形成，促進(jìn)骨吸收。眾所周知，糖尿病患者體內(nèi)胰島素缺乏，成骨細(xì)胞表面有胰島素受體，而胰島素缺乏，使成骨細(xì)胞數(shù)目減少，活性降低，骨吸收大于骨形成最終導(dǎo)致DOP。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1在胰腺內(nèi)有刺激胰島素分泌、增加胰島B細(xì)胞數(shù)量、抑制胰高血糖素分泌及抑制胰島B細(xì)胞凋亡等功能，從而有起到降血糖作用[7]。故有效的降血糖對(duì)于治療DOP至關(guān)重要。

2.1.2GLP-1促進(jìn)降鈣素分泌的作用 研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)GLP-1受體可表達(dá)于甲狀腺C細(xì)胞，GLP-1的介導(dǎo)作用可致C細(xì)胞增殖，促進(jìn)降鈣素分泌，由于降鈣素是破骨細(xì)胞骨吸收的強(qiáng)抑制因子，GLP-1作用后可減少骨吸收[8]。在GLP-1受體剔除小鼠體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)量減少，骨吸收指標(biāo)尿脫氧吡啶啉水平增高，甲狀腺中降鈣素水平降低，使用降鈣素治療后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)尿脫氧吡啶啉水平降低，該研究還發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可增加GLP-1受體剔除小鼠體內(nèi)降鈣素水平[9]，因此GLP-1可通過(guò)降鈣素的間接作用抑制骨吸收。

2.2GLP-1對(duì)DOP的直接作用。

2.2.1GLP-1促進(jìn)骨形成的作用 Pacheco-Pantoja等[10]對(duì)代表成骨細(xì)胞生成的不同階段的三種細(xì)胞株(Saos2、TE-85和MG-63)培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體可表達(dá)于TE-85和MG-63細(xì)胞株，在GLP-1的作用下TE-85和MG-63細(xì)胞株中細(xì)胞活力增強(qiáng)。Nuche-Berenguer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠成骨細(xì)胞株MC3T3-E1存在GLP-1受體，該受體作用機(jī)制不同于經(jīng)典的環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號(hào)通路，可能是通過(guò)糖基磷脂酰肌醇/肌醇磷酸多糖信號(hào)通路發(fā)揮作用。

Nuche-Berenguer等[12]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽在2型糖尿病和胰島素抵抗模型小鼠中發(fā)揮成骨作用，在該研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可能通過(guò)Wnt路徑增強(qiáng)骨形成作用。Wnt路徑在調(diào)節(jié)骨重構(gòu)上起重要作用[13]，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(low-density lipoprotein receptor-related protein 5,LRP5)作為Wnt蛋白的共同受體，在刺激成骨細(xì)胞發(fā)揮骨重建作用中必不可少，分泌性蛋白Dickkopf1(DKK1)和骨硬化素(sclerostin,SOST)是刺激LRP5發(fā)揮作用的阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)[12]，在2型糖尿病和胰島素抵抗模型大鼠中Wnt路徑是受破壞的(LRP5/DKK1及LRP5/SOST比值降低)，而艾塞那肽治療后使LRP5/DKK1及LRP5/SOST比值增加，從而有利于骨重建。SOST是新近發(fā)現(xiàn)的基因，該基因編碼蛋白骨硬化素蛋白表達(dá)，后者可抑制骨形成。近來(lái)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可通過(guò)下調(diào)骨細(xì)胞中SOST/骨硬化素蛋白水平，促進(jìn)骨形成，使2型糖尿病大鼠骨密度增加[14]。

2.2.2GLP-1抑制骨吸收的作用 骨吸收主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)有一個(gè)細(xì)胞因子系統(tǒng)在骨吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這個(gè)系統(tǒng)由三個(gè)成分組成，即護(hù)骨素(osteoprotegrin,OPG)、受體結(jié)合核因子κB(recepor activator of nuclear factor κB,RANK)以及受體結(jié)合核因子κB的配體(RANKL)，RANK與RANKL結(jié)合促進(jìn)破骨細(xì)胞生成增加骨吸收，OPG是由成骨細(xì)胞和骨髓間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可與RANKL結(jié)合，從而阻斷其與RANKL結(jié)合，產(chǎn)生抑制骨吸收作用[15]。Nuche-Berenguer等[16]在研究中發(fā)現(xiàn),GLP-1在2型糖尿病及胰島素抵抗模型小鼠中具有非胰島素依賴性的骨合成作用。該實(shí)驗(yàn)分為正常組、2型糖尿病模型組、胰島素抵抗組，三組小鼠均連續(xù)皮下注射GLP-1 3 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病和胰島素抵抗模型小鼠中RANKL和OPG的表達(dá)水平均增加，后者的表達(dá)水平更高，因此OPG/RANKL比值增加，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)注射后模型組骨鈣素水平增加，該研究進(jìn)一步證實(shí)了近期報(bào)道的GLP-1有抑制骨吸收作用[9]。最新研究發(fā)現(xiàn),GLP-1及其受體激動(dòng)劑艾塞那肽在大鼠中有逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)減少的作用[17]。

2.2.3GLP-1同時(shí)促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的作用 Ma等[18]研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽阻止骨量減少主要是通過(guò)抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成兩方面共同作用，該研究使用卵巢切除大鼠誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型，術(shù)后模型大鼠予以艾塞那肽治療16周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型大鼠骨吸收指標(biāo)血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽降低，尿脫氧吡啶啉/尿肌酐比值降低，OPG/RANKL比值增加，骨形成指標(biāo)骨鈣素、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、堿性磷酸酶、Ⅰ型前膠原N端前肽均增加，結(jié)果提示GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)骨轉(zhuǎn)換具有雙重效應(yīng)。

3 結(jié) 語(yǔ)

DOP嚴(yán)重威脅人類健康，如何有效地控制DOP成為現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)，GLP-1作為一種肽類腸道激素，能夠有效控制血糖，從而為DOP的治療起到關(guān)鍵作用。此外，GLP-1對(duì)于骨代謝有正性調(diào)節(jié)作用，該作用不依賴于對(duì)胰島素的調(diào)節(jié)，而是通過(guò)促進(jìn)降鈣素分泌或通過(guò)多種信號(hào)通路促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收發(fā)揮。但其具體的作用機(jī)制尚未完全闡明，因此加強(qiáng)這方面的研究可為DOP的防治帶來(lái)新的希望。

[1] Drucker DJ.The biology of incretin hormones[J].Cell Metab,2006,3(3):153-165.

[2] Sangle GV,Lauffer LM,Grieco A,etal.Novel biological action of the dipeptidylpeptidase-Ⅳ inhibitor,sitagliptin,as a glucagon-like peptide-1 secretagogue[J].Endocrinology,2012,153(2):564-573.

[3] White J.Efficacy and safety of incretin based therapies:clinical trial data[J].J Am Pharm Assoc,2009,49 Suppl 1:S30-S40.

[4] Grieve DJ,Cassidy RS,Green BD.Emerging cardiovascular actions of the incretin hormone glucagon-like pepide-1:potential therapeutic benefits beyond glycaemic control[J].Br J Pharmacol,2009,157(8):1340-1351.

[5] Phillips LK,Prins JB.Update on incretin hormones[J].Ann N Y Acad Sci,2011,1243:E55-E74.

[6] Khazai NB,Beck GR Jr,Umpierrez GE.Diabetes and fractures:an overshadowed association[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2009,16(6):435-445.

[7] Monami M,Di Pasquale G,Rowzee A,etal.Glucagon-like peptide-1 and diabetes 2012[J].Exp Diabetes Res,2012,2012:768760.

[8] Bjerre Knudsen L,Madsen LW,Andersen S,etal.Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation[J].Endocrinology,2010,151(4):1473-1486.

[9] Yamada C,Yamada Y,Tsukiyamak K,etal.The murine glucagon-like peptide-1 receptor is essential for control of bone resorption[J].Endocrinology,2008,149(2):574-579.

[10] Pacheco-Pantoja EL,Ranganath LR,Gallagher JA,etal.Receptors and effects of gut hormones in three oeteoblastic cell lines[J].BMC Physiol,2001,11:12.

[11] Nuche-Berenguer B,Moreno P,Esbrit P,etal.Presence of a functional receptor for GLP-1 in osteoblastic cells,independent of cAMP-linked GLP-1 receptor[J].J Cell Physiol,2010,225(2):585-592.

[12] Nuche-Berenguer B,Moreno P,Esbrit P,etal.Exendin-4 exerts osteogenic action in insulin-resistant and type 2 diabetic states[J].Regul Pept,2010,159(1/3):61-66.

[13] Krishnan V,Bryant HU,Macdougald OA.Regulation of bone mass by Wnt signaling[J].J Clin Invest,2006,116(5):1202-1209.

[14] Kim JY,Lee SK,Jo KJ,etal.Exendin-4 increases bone mineral density in type 2 diabetic OLETF rats potentially through the down-regulation of SOST/sclerostin in osteocytes[J].Life Sci,2013,92(10):533-540.

[15] Boyle WJ,Simonet WS,Lacey DL.Osteoclast differentiation and activation[J].Nature,2003,423(6937):337-342.

[16] Nuche-Berenguer B,Moreno P,Esbrit P,etal.Effect of GLP-1 treatment on bone turnover in normal,type 2 diabetic and insulin-resistant states[J].Calcif Tissue Int,2009,84(6):453-461.

[17] Nuche-Berenguer B,Moreno P,Esbrit P,etal.GLP-1 and exendin-4 can reverse hyperlipidic-related osteopenia[J].J Endocrinol,2011,209(2):203-210.

[18] Ma X,Meng J,Jia M,etal.Exendin-4,a GLP-1 receptor agonist,prevents osteopnia by promoting bone formation and suppressing bone resorption in aged ovariectomized rats[J].J Bone Miner Res,2013,28(7):1641-1652.