張恩圓，李 旻(綜述)，李廣平(審校)

(1.天津醫(yī)科大學，天津 300070； 2.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟內(nèi)科，天津300211)

生理條件下，少數(shù)的鈉通道激活后不會完全失活，引起鈉通道關(guān)閉不全而出現(xiàn)持續(xù)的鈉電流，這種峰鈉電流之后的持續(xù)性內(nèi)向鈉流稱為晚鈉電流(Late sodium current，INaL)，也可以將其看做是鈉內(nèi)流的慢失活成分，近年來研究表明，多種病理狀態(tài)下心律失常的發(fā)生與INaL的異常增加密切相關(guān)，深入認識晚鈉電流異常的形成機制對于心力衰竭及其相關(guān)心律失常的防治具有非常重要的意義。

1 INaL與缺氧

心力衰竭可導致心肌組織缺氧，造成低灌注狀態(tài)，細胞內(nèi)液酸化，氫離子通過鈉-氫交換體移出細胞，以維持細胞酸堿平衡。實驗證明，當以1 Hz電刺激缺氧狀態(tài)的兔心室肌細胞時，鈉-氫交換體導致的鈉離子內(nèi)流占據(jù)總鈉內(nèi)流量的39%，而非缺氧狀態(tài)下僅占5%[1]。當缺血發(fā)作時，抑制鈉-氫交換體可以有效地減少鈉離子內(nèi)流從而阻止一系列異常離子流[2]。

另外，缺氧狀態(tài)下，細胞內(nèi)線粒體氧化磷酸化直接影響能量生成，鈉離子主動外排受到抑制。還有些學者認為，心力衰竭時心型鈉通道異構(gòu)體的出現(xiàn)可能是INaL出現(xiàn)的主要原因[3]。所以，通道外轉(zhuǎn)運體或泵的調(diào)節(jié)以及鈉離子通道自身的改變對異常INaL的出現(xiàn)都有一定作用。INaL增加一方面會直接降低心肌細胞復極儲備能力，使早后除極易于發(fā)生，導致經(jīng)常出現(xiàn)額外的心肌收縮，另一方面復極化離散會引起動作電位時程波動，造成每搏間較大的差異，最終可導致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。

Trenor等[4]建立心力衰竭模型，證明了INaL在誘導心臟電生理重構(gòu)中的作用。心力衰竭時細胞內(nèi)高負荷鈉離子可激活反向型鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger,NCX)，NCX的上調(diào)降低肌質(zhì)網(wǎng)-鈣泵數(shù)量，減少鈣離子釋放通道數(shù)目，增加持續(xù)舒張期鈣離子的聚集[5-7],從而啟動遲后除極并觸發(fā)各種心律失常，鈣超載的出現(xiàn)不但延長了動作電位時程，還會使肌質(zhì)網(wǎng)自發(fā)地釋放鈣離子，形成鈣“火花”，最終導致心肌細胞的電-機械紊亂，心肌的持續(xù)被迫工作進一步惡化心功能，加重缺血缺氧狀態(tài)，形成病理性正反饋環(huán)路[8]。拮抗NCX或者抑制其敏感性均可以顯著降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，減少心律失常的發(fā)生。

2 INaL與鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ

心力衰竭發(fā)生時，鈣離子代謝紊亂，細胞內(nèi)鈣離子聚集，鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ(Ca/Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)表達上調(diào)。鈉離子通道的C端EF手型模序可以直接作為鈣離子結(jié)合位點，C端IQ結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合鈣調(diào)蛋白，激活CaMKⅡ信號通路，通過與鈉離子通道共免疫沉淀使其磷酸化，通道的快失活過程放緩，INaL增強[9]。

Ashpole等[10]和Wagner等[11]均發(fā)現(xiàn)心力衰竭時CaMKⅡ上調(diào)會磷酸化Thr-594和Ser-516等多個位點，引起心肌鈉通道持續(xù)開放，形成INaL，延長QRS間期和QT間期，縮短有效不應期，從而增加室性心動過速風險。而增加的INaL又可以病理性的激活NCX，胞質(zhì)中升高的鈣離子濃度使受磷蛋白上Ser-16和Thr-17位點磷酸化下降，肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a攝取鈣離子功能減弱，心肌型蘭尼定受體2(ryanodine receptor 2,RyR2)磷酸化增加，自發(fā)性釋放鈣離子，導致肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子儲備不足，瞬變峰值降低，并且重新攝取受阻引起鈣離子下降速率減慢，心肌收縮所需的“以鈣釋鈣”出現(xiàn)障礙，每次動作電位興奮只能產(chǎn)生很少的鈣離子釋放和不足以維持血流動力學的偶聯(lián)張力，而代償性的L型鈣離子通道衰減變慢，反而導致平臺期鈣離子內(nèi)流增多，進一步加重胞質(zhì)鈣超載，收縮功能及舒張功能幾乎同步下降。

另外，心力衰竭發(fā)展過程中INaL的異常增加和CaMKⅡ信號通路的異常激活在致心律失常方面有著協(xié)同作用：增高的INaL會通過NCX使胞質(zhì)鈣離子內(nèi)流與動作電位形成聯(lián)動機制，造成鈣超載的同時使動作電位時程長短不一，而且鈣離子紊亂會加大動作電位的波動，CaMKⅡ的激活又會反過來影響鈉通道，進一步增強INaL，這樣的惡性循環(huán)一旦形成，電-機械脫偶聯(lián)以及一系列惡性心律失常就會相繼發(fā)生[12]。Hashambhoy等[13]和Sossalla等[14]發(fā)現(xiàn)，抑制INaL可以逆轉(zhuǎn)由CaMKⅡδC過度表達引起的舒張功能障礙和心律失常。

3 INaL與氧自由基

心力衰竭時氧化應激產(chǎn)生的大量自由基不僅可以直接作用于鈉通道，導致INaL增強，也可以激活CaMKⅡ通路。自動鈣調(diào)蛋白肽2相關(guān)性抑制肽可以使鈣-鈣調(diào)蛋白復合物不能與CaMKⅡ的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而不能暴露CaMKⅡ上催化結(jié)構(gòu)域的氧化還原與自身磷酸化位點，選擇性阻斷CaMKⅡ信號通路的開啟。

心力衰竭時INaL的增強易化了早后除極和遲后除極的發(fā)生，兩者均為各種復雜心律失常的觸發(fā)因素。Song等[15]發(fā)現(xiàn)，?？舅丌蛘T導的早后除極與遲后除極相關(guān)聯(lián)，可能與早后除極導致動作電位時程延長，氧化應激直接影響鈣離子循環(huán)蛋白增強肌質(zhì)網(wǎng)敏感性，使鈣離子自發(fā)性釋放有關(guān)。在氧化應激誘導INaL形成而發(fā)生細胞內(nèi)鈉-鈣超載的過程中，也依賴著CaMKⅡδC的參與，它的激活可以加強INaL。

有學者就自由基產(chǎn)生對動作電位的影響進行了研究，結(jié)果顯示，H2O2可降低心肌細胞瞬時鈉電流，而提高持續(xù)鈉電流，延長動作電位時程，降低峰電位幅度和最大除極速率，這種改變既遵循濃度依賴關(guān)系又遵循時間依賴關(guān)系，瞬時(峰)鈉電流與持續(xù)(晚)鈉電流間總是負相關(guān)的[16-17]。而心力衰竭過程多伴隨著氧化應激狀態(tài)，相對抬高的INaL使得動作電位失去了原有的電生理特性，持續(xù)的鈉離子內(nèi)流破壞了正常的動作電位形態(tài)，誘發(fā)各種心律失常的發(fā)生。

一氧化氮作為重要的信號分子，對心肌的鈣穩(wěn)態(tài)、松弛與擴張有重要作用。心力衰竭時，亞硝基氧化還原平衡失調(diào)，一氧化氮可以直接與膜上蛋白結(jié)合，使除極膜電位下電壓相關(guān)的鈉離子通道不能完全失活，INaL形成，而這一過程可以被N-乙馬來酰亞胺阻斷，提示通過靶向調(diào)節(jié)一氧化氮合成以及效應通路的幾個關(guān)鍵步驟，可能會達到控制心力衰竭發(fā)展的目的。缺血心肌中，卵磷脂代謝的中間產(chǎn)物溶血磷酯酰膽堿聚集，使紅細胞膜溶解。在卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶催化下，溶血磷酯酰膽堿可將血漿中卵磷脂變成溶血卵磷脂，增強重組INaL通道，引發(fā)心律失常，這一過程有過氧亞硝基的參與，并且可以被抗氧化劑維生素C及還原型輔酶Ⅱ氧化酶抑制劑所抑制，一氧化氮合酶抑制劑7-硝基吲唑能削弱INaL的增強，四卟啉鐵作為過氧亞硝基的清除劑也可以阻斷這一過程[18]，證明氧自由基產(chǎn)生在缺血心臟或者心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

心力衰竭時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，一方面血管緊張素Ⅱ會通過磷脂肌醇信號途徑的活化，減慢鈉離子通道的失活，使鈉離子持續(xù)內(nèi)流[19]，另一方面會通過氧化應激使核因子κB的p50亞基結(jié)合到鈉離子通道基因序列的SCN5A啟動子上，降低DNA的轉(zhuǎn)錄，鈉離子通道數(shù)目下調(diào)[20]，以上兩者共同作用下，INaL仍然增強，這也為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物在延緩心力衰竭和減少相關(guān)心律失常中的應用提供了新的理論依據(jù)。

4 治療進展

近些年心力衰竭的治療策略發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，特異性阻滯INaL會減少鈉與鈣超載，改善心力衰竭誘導的復極化異常，因而雷諾嗪(ranolazine,RAN)，一種最初用于抗心絞痛的藥物被應用到心力衰竭的治療中。動物實驗中，在微血栓誘導心力衰竭后立即靜脈應用RAN可以在不影響心率、血壓和心肌耗氧的情況下改善左心室收縮功能及機械效能[21]，它可以通過識別不同狀態(tài)及門控的方式優(yōu)先阻斷INaL通道(是阻斷峰鈉電流通道效應的38倍)[22]，而另一些鈉通道阻滯劑(氟卡尼、利多卡因、奎尼丁、美西律、胺碘酮、河豚毒素、石房蛤毒素、二價鎘離子等)選擇性抑制則不明顯。在<10 μmol/L的范圍內(nèi)增加RAN劑量可以降低離體犬衰竭心室肌細胞動作電位復極至90%的時間，有效地縮小每搏間差異和動作電位時程異質(zhì)性，從而抑制早后除極，并且可以逆轉(zhuǎn)收縮功能障礙，減少期前收縮和強直收縮的發(fā)生，這與其抑制了INaL，減少鈣聚集及鈣的自發(fā)釋放有關(guān)[23]。但是，胺碘酮、氟卡尼及RAN在抑制INaL的同時，也會對快速激活的延遲型整合電流+起抑制作用，這嚴重影響動作電位的復極，延長了動作電位時程。RALI-DHF(ranolazine for the treatment of diastolic heart failure)是目前正在進行中的臨床試驗，以RAN治療射血分數(shù)正常的舒張性心力衰竭患者，它的結(jié)果將告訴大家保留射血分數(shù)的心力衰竭患者是否真的能從RAN的治療中獲益，來改善心室舒張功能[24]。

新近的研究又發(fā)現(xiàn)GS967也是一種選擇性INaL抑制劑，Belardinelli等[25]通過對兔心室肌離體細胞水平和器官水平的試驗研究，發(fā)現(xiàn)GS967可以選擇性抑制INaL的增強，維持動作電位時程，并有效防止室性心律失常的發(fā)生，而且比氟卡尼和RAN更加有效。

另外，Mishra等[26]通過RNA干擾，沉默電壓門控鈉離子通道β1亞單位基因，導致鈉通道β1亞單位基因的信使RNA和蛋白表達的減少，發(fā)現(xiàn)INaL通道密度下降，并且加速衰減；然而對電壓門控鈉離子通道β2亞單位基因的沉默呈相反表現(xiàn)，而且心力衰竭時NaV1.5通道下調(diào)，β1亞單位基因卻保持不變，既證明了心力衰竭時β1亞單位基因?qū)NaL的增強作用，也為今后在基因水平定向阻滯異常INaL提供了理論依據(jù)[27]。代謝水平的干預也可以部分避免心律失常，Zhao等[28]發(fā)現(xiàn)在氧化應激狀態(tài)下的離體兔心臟應用二十二碳六烯酸可以通過調(diào)節(jié)膜離子通道功能，降低INaL，減少L型鈣離子流，減少早后除極的發(fā)生，這得益于ω3-多不飽和脂肪酸的抗氧化應激效應對心肌的保護。

5 結(jié) 語

心力衰竭的發(fā)生總是伴隨著INaL的異常增加，整個復極期鈉離子外流增加，延長了動作電位時程，這些反過來又參與了心力衰竭的發(fā)展，并誘發(fā)心力衰竭相關(guān)心律失常的發(fā)生，異常增高的INaL作為心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要一環(huán)，在終末期心力衰竭患者的病情發(fā)展中形成了惡性循環(huán)。鑒于此，對于INaL的形成機制仍需要進一步地深入探討，而抑制INaL的靶向治療技術(shù)將逐步成為今后心力衰竭治療的一部分，更加確切的療效有待大規(guī)模臨床試驗的證實。

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