索 欣(綜述)，李鴻斌(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)風(fēng)濕免疫專業(yè)，呼和浩特 010059； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，呼和浩特 010050)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種不明原因的多系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎、血管翳及對(duì)稱性、破壞性的關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣?，有較高致殘率、病死率。其發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體對(duì)自身抗原外周免疫耐受失衡，導(dǎo)致自身反應(yīng)性效應(yīng)細(xì)胞異常擴(kuò)增而引發(fā)的組織特異性炎性反應(yīng)，其中CD4+T細(xì)胞參與關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)的多個(gè)方面。CD4+的T細(xì)胞根據(jù)其功能不同分為輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)1、Th2、Th17和Treg四個(gè)細(xì)胞亞群。既往研究認(rèn)為，在RA發(fā)病過程中，Th1細(xì)胞作為激活的促炎性效應(yīng)細(xì)胞誘發(fā)關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)[1]。然而,隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Th17/Treg細(xì)胞失衡在RA的發(fā)病中有重要的作用。

1 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞是2005年發(fā)現(xiàn)的一類新型的CD4+細(xì)胞亞群，以具有分化白細(xì)胞介素(interleukin,IL)23依賴性，產(chǎn)生IL-17，而不產(chǎn)生干擾素γ為特征。Th17細(xì)胞的整個(gè)分化和存活過程需要三個(gè)階段：①誘導(dǎo)分化階段。是由IL-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)這兩個(gè)有相反作用的細(xì)胞因子共同作用啟動(dòng)的。其中TGF-β被認(rèn)為是啟動(dòng)的關(guān)鍵因子[2]，通過誘導(dǎo)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子p3(forkhead transcription factor p3,Foxp3)表達(dá)產(chǎn)生Treg來發(fā)揮對(duì)自身免疫病的抑制和在組織損傷中的保護(hù)功能[3]。②擴(kuò)增階段。由IL-21介導(dǎo)，新生成的Th17細(xì)胞可分泌IL-21,IL-21又可促進(jìn)Th17的增殖，同時(shí)又是Th17細(xì)胞的放大信號(hào)，對(duì)Th17細(xì)胞的分化起正反饋?zhàn)饔肹4]。③存活階段。由IL-23介導(dǎo)，IL-23不是Th17細(xì)胞分化必需因子，但它是Th17細(xì)胞重要的存活因子。IL-23可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞發(fā)育并促進(jìn)IL-17、IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子分泌為主的慢性炎癥發(fā)生。其主要通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3促進(jìn)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生[5]。

成熟的Th17細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，最具特征性的是IL-17。IL-17具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞分化、成熟和活化，刺激單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞活化，增加這些細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(主要是促炎細(xì)胞因子)并與TNF結(jié)合及活化樹突狀細(xì)胞的能力。另外，IL-17可以加強(qiáng)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力，同時(shí)加強(qiáng)T細(xì)胞及Treg細(xì)胞的增殖。而IL-17主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，除IL-17外Th17還分泌IL-22、IL-21、IL-6、TNF-α和IL-26等多種細(xì)胞因子，它們均參與自身免疫應(yīng)答。

Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子在RA發(fā)病機(jī)制中的作用已在RA鼠模型及人體都得到證實(shí)，在正常的鼠膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入IL-17后導(dǎo)致大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，軟骨降解及骨破壞，相反，抑制IL-17后則保護(hù)軟骨，抑制滑膜炎[6]。Th17及IL-17可以上調(diào)IL-6、TNF、IL-1β、一氧化氮和前列腺素E2等炎性因子水平，并與其起到協(xié)同作用，促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生及發(fā)展。Th17細(xì)胞表達(dá)核因子κB受體活化因子配體和TNF，兩者作用于破骨細(xì)胞的前體，使破骨細(xì)胞分化成熟，IL-17A誘導(dǎo)核因子κB受體活化因子配體表達(dá)，借助于成纖維細(xì)胞和破骨細(xì)胞間接地促進(jìn)骨侵蝕[7]。同時(shí)，活化滑膜巨噬細(xì)胞分泌已確定的破骨細(xì)胞生成因子TNF和IL-1β[8]。

2 Treg細(xì)胞

CD4+CD25+Treg細(xì)胞是在20世紀(jì)90年代中期由Sakaguchi等[9]首先證實(shí)在體內(nèi)存在著一類具有免疫抑制作用的T淋巴細(xì)胞亞群，初始的T細(xì)胞在TGF-β的誘導(dǎo)下向Treg細(xì)胞分化，表達(dá)特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，其能夠分泌IL-4、IL-10和TGF-β。

根據(jù)Treg細(xì)胞的來源和分化的不同其分為三大類:①天然Treg。此類細(xì)胞主要由未成熟的T淋巴細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中產(chǎn)生，表型為CD4+CD25+Foxp3+，它們通過細(xì)胞間的接觸來抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答。②獲得性Treg。在外周有抗原刺激或免疫抑制因子(如IL-10)誘導(dǎo)下，由成熟CD4+CD25+T細(xì)胞分化而來，成為獲得性Treg。這部分Treg主要在微生物感染和免疫移植過程中起作用，且有利于腫瘤生長(zhǎng)，但其抑制功能較胸腺來源的CD4+CD25+T細(xì)胞弱。③其他調(diào)節(jié)性Treg。除CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞外，在CD8+T細(xì)胞中也存在一群CD8+調(diào)節(jié)T細(xì)胞,對(duì)自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞具有抑制活性，并可抑制移植排斥反應(yīng)[10]。

外周血Treg細(xì)胞數(shù)量與RA病情活動(dòng)性評(píng)分28呈負(fù)相關(guān)[11-12]。關(guān)于RA外周血天然Treg數(shù)量研究結(jié)果有三種觀點(diǎn)：①RA患者外周循環(huán)天然Treg和正常人沒有差別；②外周循環(huán)天然Treg細(xì)胞數(shù)量增加，研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性RA患者外周血中天然Treg細(xì)胞數(shù)量升高，但是在使用甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇激素及TNF治療中并未發(fā)現(xiàn)；③天然Treg細(xì)胞數(shù)量不僅減少了，而且存在著功能上的缺陷，不能有效地抑制外周血中的效應(yīng)T細(xì)胞[13-15]。而使用氨甲蝶呤+TNF抑制劑(依那西普[16]或英夫利息單抗[17]或阿達(dá)木單抗[18])，以及細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4(阿巴西普[19])治療有效的RA患者天然Treg細(xì)胞數(shù)量顯著增高并制效應(yīng)T細(xì)胞增殖和TNF-α、干擾素 γ功能的改善，而無效者并無明顯上述變化。對(duì)于外周血Treg的結(jié)果差異可以被解釋為疾病的發(fā)展階段不同，活動(dòng)期天然Treg被召集到炎癥部位的關(guān)節(jié)滑液中，當(dāng)炎癥控制后其回到外周血中。另一方面，關(guān)節(jié)滑液中的效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)Treg的敏感性較正常對(duì)照低[20]，也可能正是由于這種低敏感性，使得Treg無法正常發(fā)揮對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制功能，從而產(chǎn)生RA。

3 Th17/Treg細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)

Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞表面的大部分趨化受體均相同，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞在許多組織中均同時(shí)存在[21]，與Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病功能相反，Treg細(xì)胞具有抗炎性反應(yīng)和維持自身免疫耐受的功能，兩者的動(dòng)態(tài)平衡與機(jī)體發(fā)生適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答密切相關(guān)。如前所述，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化均依賴于TGF-β，在TGF-β的單獨(dú)作用下，活化的初始CD+T細(xì)胞分化為具有抑制作用的Treg細(xì)胞，而在TGF-β和IL-6的共同作用下活化使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子3類視黃醇相關(guān)孤兒受體γ的mRNA表達(dá)，從而初始CD+T細(xì)胞分化為促炎的Th17細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體處在穩(wěn)定狀態(tài)或者沒有炎癥損傷的情況下，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的TGF-β抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生，從而維持機(jī)體的免疫耐受，但當(dāng)存在感染或炎癥時(shí)，IL-6大量產(chǎn)生，抑制Treg細(xì)胞的增殖，與TGF-β共同誘導(dǎo)Th17的細(xì)胞分化，從而促進(jìn)炎癥發(fā)生?？傊?，Th17細(xì)胞與Treg的細(xì)胞分化呈互相抑制關(guān)系[22]。

4 Th17/Treg細(xì)胞失衡與RA

Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞在自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用是近年來免疫學(xué)研究的一大熱點(diǎn)，Th17與Treg細(xì)胞的生物學(xué)作用相互拮抗形成動(dòng)態(tài)平衡，這種平衡對(duì)維持正常免疫應(yīng)答，防止發(fā)生自身免疫具有重要意義。在RA患者中，眾多研究都顯示患者外周血中Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子較正常人顯著升高。Niu等[13]發(fā)現(xiàn)與正常人相比，RA患者外周血中Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α明顯升高，同時(shí)Treg細(xì)胞及其細(xì)胞因子TNF-β顯著降低，提示Th17/Treg細(xì)胞的失衡參與RA的發(fā)病。Lina等[16]對(duì)40例活動(dòng)期RA患者進(jìn)行了12周的研究觀察，其中20例僅給予甲氨蝶呤治療，20例給予依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療，10例正常人作為正常對(duì)照，結(jié)果顯示，治療前與正常對(duì)照組比較RA患者外周血中Th17細(xì)胞顯著升高，同時(shí)Treg細(xì)胞顯著降低，Th17/Treg細(xì)胞比率升高；治療12周后，兩組患者Th17/Treg細(xì)胞比率均顯著減小，并且在聯(lián)合治療組中Th17/Treg細(xì)胞比率與疾病活動(dòng)度有明顯的相關(guān)性，Th17/Treg細(xì)胞比率與TGF-β呈正相關(guān)，與IL-6呈負(fù)相關(guān)，提示Treg細(xì)胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用，Th17細(xì)胞分化增多而Treg細(xì)胞減少，導(dǎo)致RA的發(fā)生，抗類風(fēng)濕治療后恢復(fù)了Th17細(xì)胞/Treg的細(xì)胞平衡，從而達(dá)到治療的目的。

5 基于調(diào)控Th17/Treg的RA治療進(jìn)展

5.1下調(diào)Th7細(xì)胞對(duì)RA的治療進(jìn)展 由于Th17細(xì)胞的高表達(dá)是導(dǎo)致RA的因素，抗IL-17A和IL-17RA抗體治療自身免疫疾病目前已處于臨床試驗(yàn)階段。國(guó)外進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于LY2439821(一種抗IL-17抗體)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，LY2439821聯(lián)合改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療RA對(duì)改善RA患者癥狀及體征有明顯效果，且未發(fā)現(xiàn)明顯的劑量相關(guān)的不良反應(yīng)[23]。最近，有學(xué)者對(duì)另一種單克隆抗體IAIN457(商品名：secukinumab)治療RA進(jìn)行了研究，與安慰劑組比較，AIN457組可以很快起效，并能持久降低超敏C反應(yīng)蛋白水平[24]。以上實(shí)驗(yàn)表明，IL-17是促使RA發(fā)病的關(guān)鍵因素，同時(shí)也進(jìn)一步證實(shí)了下調(diào)Th17細(xì)胞可作為治療RA的新途徑。盡管在臨床試驗(yàn)中看到滿意的效果，但其不良反應(yīng)還需長(zhǎng)期觀察。

5.2上調(diào)Treg細(xì)胞治療RA的進(jìn)展 基于CD4+CD25+Treg細(xì)胞在RA的發(fā)生與病情轉(zhuǎn)歸等過程中所發(fā)揮的作用，近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者主要通過關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型從以下幾方面探求新的治療方法。

5.2.1直接利用Treg細(xì)胞對(duì)RA的治療 Gonzalez-Rey 等[25]給予膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)大鼠血管活性腸肽后，檢測(cè)Treg數(shù)量、亞型及其抑制自身免疫反應(yīng)的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予CIA大鼠血管活性腸肽后，其外周血及關(guān)節(jié)腔內(nèi)CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量增加，并且發(fā)揮更強(qiáng)的免疫抑制作用，對(duì)關(guān)節(jié)炎有明顯的改善作用，并在CIA誘導(dǎo)前清除Treg細(xì)胞可加快疾病發(fā)生，而輸注Treg細(xì)胞可明顯改善CIA。關(guān)于血管活性腸肽，研究表明其是通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡和上調(diào)Treg細(xì)胞來抑制致病性T細(xì)胞的活性，從而保護(hù)和緩解CIA[26]。Wright等[27]報(bào)道，將抗原特異性Treg細(xì)胞(通過反轉(zhuǎn)錄病毒的T細(xì)胞轉(zhuǎn)基因技術(shù)產(chǎn)生的純化CD4+CD25+Treg細(xì)胞)輸注給抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型鼠，導(dǎo)致Th17細(xì)胞減少，并且顯著改善了鼠關(guān)節(jié)炎骨破壞。

5.2.2上調(diào)Foxp3的表達(dá)對(duì)RA的治療 Foxp3是與Treg的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)的特異性轉(zhuǎn)錄因子，有研究表明，高表達(dá)Foxp3的轉(zhuǎn)基因小鼠Treg數(shù)量明顯增加；Foxp3使小鼠活化的CD4+T細(xì)胞增多，卻缺乏獨(dú)立的CD4+CD25+Treg，因而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。Ohata等[28]應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將Foxp3基因轉(zhuǎn)接到CD3活化的CD4細(xì)胞，轉(zhuǎn)導(dǎo)Foxp3的T細(xì)胞與Ⅱ型膠原或卵蛋白刺激的樹突狀細(xì)胞共同孵育，根據(jù)Foxp3表達(dá)水平將孵育細(xì)胞分組，并輸注到大鼠體內(nèi)觀察是否抑制CIA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原免疫組中轉(zhuǎn)導(dǎo)Foxp3的T細(xì)胞顯著抑制CIA，同時(shí)可見Ⅱ型膠原抗體生成減少，在Ⅱ型膠原特異性T細(xì)胞中Foxp3表達(dá)的升高提高了對(duì)CIA的抑制作用，提示高表達(dá)Foxp3的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞可能成為Treg細(xì)胞治療的新方法。

5.2.3改善微環(huán)境對(duì)RA的治療 Treg細(xì)胞的分化及其作用發(fā)揮受眾多細(xì)胞因子調(diào)控，近來有應(yīng)用抗原選擇性的活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活化因子誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞分泌TGF-β,進(jìn)一步使Treg細(xì)胞分化，結(jié)果抗原特異性Treg細(xì)胞顯著抑制了關(guān)節(jié)炎[29]。另外，臨床上所選用的治療藥物，如TNF-α拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤等也是通過改善炎癥環(huán)境，間接地影響Treg細(xì)胞的數(shù)量及功能。

6 結(jié) 語

隨著對(duì)Th17及Treg細(xì)胞作用機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，Th17/Treg細(xì)胞對(duì)RA發(fā)病及轉(zhuǎn)歸起到舉足輕重的作用，因此尋找Th17/Treg的細(xì)胞平衡也成為探索治療RA的新的靶點(diǎn)。當(dāng)然，對(duì)目前的研究成果還有待更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，相信在不久的將來以這種新靶點(diǎn)為導(dǎo)向的治療方法會(huì)受益于廣大RA患者。

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