索 濤(綜述)，陳國忠(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢 430060)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限進(jìn)行性發(fā)展[1]。COPD患者由于長期慢性缺氧和(或)二氧化碳潴留而引起肺血管內(nèi)皮功能紊亂、肺血管收縮及肺血管重建等，進(jìn)而引起肺動(dòng)脈高壓，肺動(dòng)脈高壓的持續(xù)存在則會(huì)導(dǎo)致慢性肺心病的出現(xiàn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者存在血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)，它是指血液中有形成分和無形成分的生物學(xué)及流變性發(fā)生某些病理生理變化，在這種變化下，循環(huán)血液處于高凝狀態(tài)，具有易導(dǎo)致血栓形成的特性。COPD患者存在著的高凝狀態(tài)也是導(dǎo)致及加重肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)重要因素[2]。研究COPD患者的PTS對于疾病防治及預(yù)后改善具有重要指導(dǎo)意義。

1 影響COPD合并PTS的因素

1.1吸煙 吸煙是引起COPD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是血栓形成可干預(yù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，目前研究表明暴露于香煙煙霧環(huán)境內(nèi)可以增加血栓形成的概率[3]。

20%左右的慢性吸煙者最終會(huì)發(fā)展為COPD，而80%～90%的COPD患者為吸煙者[4]。吸煙可導(dǎo)致COPD患者肺組織損傷進(jìn)而引起肺組織分泌巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞是參與炎癥損傷及調(diào)控炎性反應(yīng)與凝血之間聯(lián)系的主要效應(yīng)細(xì)胞。Ozak等[5]的研究顯示，吸煙者血清纖溶酶原激活抑制劑1及組織纖溶酶原激活物水平顯著增高，提示吸煙可以引起血管內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而影響凝血功能。

1.2炎性反應(yīng) 目前普遍認(rèn)為，COPD是以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等浸潤為主的慢性氣道炎性反應(yīng)。炎癥-凝血網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用以及炎癥的促凝作用所導(dǎo)致的惡性循環(huán)，已成為血栓形成的重要發(fā)病機(jī)制[6]。

組織因子是一種存在于大多數(shù)組織細(xì)胞的跨膜糖蛋白，病理情況下血清中組織因子可以大量增多，啟動(dòng)凝血途徑，引起血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道內(nèi)白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎性因子顯著增高[7]。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎性因子的刺激下可以上調(diào)組織因子的表達(dá)，進(jìn)而激活凝血因子Ⅶ，啟動(dòng)組織因子凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成[8]。

炎性反應(yīng)可以激活補(bǔ)體，而補(bǔ)體的激活可以生成C5b9復(fù)合物，C5b9復(fù)合物可引起絲氨酸磷脂從細(xì)胞內(nèi)膜上轉(zhuǎn)到外膜，使其暴露于細(xì)胞表面，細(xì)胞表面絲氨酸磷脂對凝血級聯(lián)功能的有效啟動(dòng)和擴(kuò)大具有重要作用；炎性因子還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和釋放蛋白酶激活受體，減少纖溶酶原激活物的合成，同時(shí)減慢纖維蛋白多聚體的溶解，從而促進(jìn)血栓形成[9]。

炎性反應(yīng)對抗凝系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生影響。當(dāng)嚴(yán)重炎性反應(yīng)時(shí)，抗凝血酶的合成底物氨基葡聚糖成分在受損內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)減少，進(jìn)而使得抗凝血酶合成減少；炎性反應(yīng)還可以活化彈性蛋白酶的降解作用，使抗凝血酶被大量降解，而低濃度的抗凝血酶導(dǎo)致對抗凝血酶的能力下降，從而使血栓容易形成[10]。

1.3低氧血癥 COPD患者由于氣道炎癥及氣道重構(gòu)會(huì)造成不可逆的氣流受限，導(dǎo)致組織缺氧及動(dòng)脈血氧分壓的下降。Le等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，正常人在高原缺氧條件下血漿D-二聚體水平顯著升高，并且與內(nèi)皮細(xì)胞損害及凝血活性的增加有關(guān)，提示缺氧可使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，凝血因子增加，誘導(dǎo)PTS的形成。Ogawa等[12]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞顯露于缺氧環(huán)境后會(huì)抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)Ⅹ因子激活劑的形成，同樣提示缺氧會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活。Sabit等[13]通過人為制造缺氧環(huán)境發(fā)現(xiàn)，缺氧可使COPD患者血清凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、凝血酶原片段1+2及白細(xì)胞介素6水平升高，提示缺氧會(huì)使COPD患者凝血功能發(fā)生改變，并且和炎性反應(yīng)并存。

1.4血液黏滯度增高 COPD患者由于缺氧和二氧化碳潴留，使紅細(xì)胞數(shù)量及可變形性均受到影響，進(jìn)而使血液黏滯度增高；同時(shí)在疾病治療過程中，利尿劑等的使用也會(huì)使血液黏滯度增高，這些都會(huì)為血栓形成提供有利條件。

Fonay等[14]通過對伴有或不伴有低氧性肺心病患者的血液黏滯度、肺動(dòng)脈壓力、氧耗量、輸氧量等指標(biāo)的檢測發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于低氧性肺心病的紅細(xì)胞增多明顯增加了血液黏滯度及肺動(dòng)脈壓力，并且當(dāng)紅細(xì)胞數(shù)量增加超過一定界值時(shí)，全身輸氧量隨紅細(xì)胞數(shù)量的增加不僅沒有增加反而會(huì)顯著下降。胡曉蕓等[15]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，COPD急性發(fā)作患者的全血黏度、血清黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)等存在相應(yīng)增高，提示COPD急性發(fā)作患者多伴有血液黏滯度的增高。

此外，缺氧、二氧化碳潴留會(huì)使肝腎功能減弱，進(jìn)而引起血清凝血因子的合成及清除減少；高碳酸血癥酸中毒時(shí)血液pH降低會(huì)使凝血因子的活性升高而肝素的抗凝活性減弱。

2 COPD合并PTS的危害

2.1增加了靜脈血栓栓塞及肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn) COPD合并PTS最大的并發(fā)癥是深靜脈血栓及肺栓塞。Ambrosetti等[16]對37年內(nèi)的全美尸檢報(bào)告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)COPD患者中約30%合并有肺栓塞，約10%合并有深靜脈血栓。Tillie-Leblond等[17]對197例無法解釋起病原因的COPD急性發(fā)作患者行肺動(dòng)脈造影檢查，結(jié)果顯示約25%(49/197)的患者合并肺栓塞。王辰等[18]通過回顧性分析49例COPD急性發(fā)作患者尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)死亡患者中約89.8%(44/49)存在肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓。

2.2促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓及肺心病的形成 血液高凝狀態(tài)可以改變血液流變學(xué)，增加肺循環(huán)阻力，進(jìn)而促進(jìn)肺動(dòng)脈壓力增高；另一方面，肺細(xì)小動(dòng)脈微小血栓的形成也是促使肺動(dòng)脈高壓及肺心病形成的另一重要因素。肺心病的發(fā)病率會(huì)隨著COPD患者病程的延長及嚴(yán)重程度的增加不斷提高，極重度COPD患者合并肺心病的概率甚至可達(dá)92.6%(636/687)[19]。

2.3增加心腦血管事件的發(fā)生概率 COPD合并PTS另一大危害是增加了心腦血管事件的發(fā)生概率。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[20]，心血管疾病是僅次于呼吸道感染導(dǎo)致COPD患者死亡的第二大致死因素。而Cilli等[21]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD患者合并冠心病的發(fā)病率為8.9%(36/406)，心功能不全為4.9%(20/406)，腦血管疾病為2%(8/406)，均普遍高于正常人群。

3 PTS的診斷

由于常規(guī)凝血功能檢查不夠靈敏且缺乏特異性，現(xiàn)在需要通過檢測某些有關(guān)PTS敏感性及特異性均較高的分子標(biāo)志物，同時(shí)結(jié)合臨床檢測的其他指標(biāo)，進(jìn)行綜合分析判斷是否存在PTS。有關(guān)PTS的特異性分子標(biāo)志物有：

3.1凝血酶原片段1+2 凝血酶原片段1+2是血清凝血酶原在因子Ⅹa或其復(fù)合物作用下，其凝血酶原上的肽鍵斷裂，從氨基端釋放出的多肽片段。由于凝血酶原片段1+2是在血液凝固過程中因子Ⅹa或其復(fù)合物水解凝血酶原后所生成的多肽片段，檢測凝血酶原片段1+2在血清中的水平，可較靈敏地反映體內(nèi)的凝血狀態(tài)。

3.2血管性血友病因子 血管性血友病因子是一種多聚糖蛋白，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成并貯存在胞質(zhì)內(nèi)的W-P(Weibel-Palade)小體內(nèi)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到缺氧、炎性因子等刺激時(shí)可以將其釋放入血，導(dǎo)致血清內(nèi)血管性血友病因子增高。血管性血友病因子以前體形式存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂或受損時(shí)其釋放就會(huì)增多。因此，血管性血友病因子可以作為反映內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激后功能紊亂或受損的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。

3.3顆粒膜蛋白140 顆粒膜蛋白140是血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白，可以介導(dǎo)血小板在內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)，生成包括組織凝血活化因子在內(nèi)的前凝血素微粒，參與凝血反應(yīng)。它是血小板活化后釋放的最特異的標(biāo)志物，其量的變化可以反映人體血小板活化程度，從而反映體內(nèi)凝血狀態(tài)的改變。

此外，還有D-二聚體、纖維蛋白原、組織型纖溶酶原激活劑、血栓調(diào)節(jié)蛋白、血栓前體蛋白、組織因子、內(nèi)皮素1等反映凝血功能變化的分子標(biāo)志物可以協(xié)助診斷。

對于PTS，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，單憑一項(xiàng)或幾項(xiàng)分子標(biāo)志物的異常不能妄下結(jié)論，應(yīng)綜合考慮以下幾個(gè)方面：①有無血栓易感高危因素和(或)血栓反復(fù)發(fā)生病史；②至少一項(xiàng)反映凝血-纖溶功能的分子標(biāo)志物結(jié)果異常；③血液流變學(xué)檢查結(jié)果異常。

4 治 療

如今抗凝治療在COPD的治療中并不是新提法。COPD發(fā)展過程中存在凝血功能異常，嚴(yán)重者甚至可引起深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生。因此，在COPD的進(jìn)展過程中，臨床醫(yī)師應(yīng)監(jiān)測凝血相關(guān)敏感指標(biāo)，必要時(shí)給予預(yù)防性抗凝治療。

大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床分析總結(jié)顯示，對于合并PTS的COPD患者，低分子肝素在抗凝治療效果以及不良反應(yīng)方面均顯著優(yōu)于肝素。但在臨床實(shí)踐中，低分子肝素仍不可避免地存在一些禁忌及不良反應(yīng)，低分子肝素可能誘導(dǎo)患者出現(xiàn)血小板減少癥及骨質(zhì)疏松，且為皮下注射，不利于門診患者的長期抗凝治療。目前已有部分新型抗凝藥問世，這些藥物均通過直接或間接滅活凝血因子Ⅹa、凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，較低分子肝素抗凝效果更佳[22]。研究表明，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后服用新型抗凝藥物利伐沙班，深靜脈血栓發(fā)病率顯著低于使用伊諾肝素者，且出血率相當(dāng)[23]。因此，新型抗凝藥物在COPD合并PTS的治療方面前景廣闊，期待更多有關(guān)新型抗凝藥物在COPD治療方面研究的開展。

5 結(jié) 語

在COPD發(fā)展過程中，由于多種因素的綜合作用使其容易合并PTS，而PTS在肺動(dòng)脈高壓及血栓性疾病的形成中發(fā)揮了重要作用。對于COPD合并PTS，及早干預(yù)及適當(dāng)?shù)目鼓委熆梢詼p少肺動(dòng)脈高壓及血栓性疾病并發(fā)癥的發(fā)生概率。新型抗凝藥物的不斷問世，使控制PTS進(jìn)一步成為可能。目前，臨床工作中的重要任務(wù)是通過相應(yīng)敏感指標(biāo)的檢測，及早發(fā)現(xiàn)PTS并采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，這對改善COPD患者生活質(zhì)量并降低其病死率具有重要臨床意義。

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