陳巧芬(綜述)，吳晨光(審校)

(江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

催產(chǎn)素是一種在下丘腦室旁核和視上核合成的神經(jīng)遞質(zhì)九肽激素,在臨床上主要用于催產(chǎn)及產(chǎn)后止血[1]。近年來(lái)研究顯示，催產(chǎn)素除引起孕期子宮收縮外，還有多種生物學(xué)效應(yīng)。例如，催產(chǎn)素可改善兒童自閉癥，并有抗抑郁作用[2]。新近發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可減輕肥胖大鼠的體質(zhì)量，并能改善血糖[3-5]，對(duì)2型糖尿病的治療有臨床應(yīng)用可能性，現(xiàn)就其相關(guān)進(jìn)展予以綜述。

1 催產(chǎn)素的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

催產(chǎn)素的相對(duì)分子質(zhì)量為1007，氨基酸序列從C端至N端分別為半胱氨酸-酪氨酸-異亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸，其中第1和第6位的半胱氨酸間形成二硫鍵，使其分子呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)。催產(chǎn)素主要通過(guò)腦垂體后葉的軸突終端釋放到大腦及全身各個(gè)系統(tǒng)，在血液循環(huán)中主要以自由肽的形式存在，催產(chǎn)素能神經(jīng)元在解剖上的特殊結(jié)構(gòu)決定著其具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)的雙重作用。催產(chǎn)素廣泛分布于子宮、卵巢、睪丸、胰腺以及心臟等組織器官中[1]，對(duì)女性的生育及哺乳發(fā)揮重要的作用[6]，其受體在下丘腦、子宮、乳腺、腎臟等組織中也都有表達(dá)。神經(jīng)生物學(xué)的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素的非生殖效應(yīng)，如對(duì)于社會(huì)的認(rèn)知、信任、愛與關(guān)懷等發(fā)揮重要作用[7-9]。Zhang等[10-11]的研究表明，小鼠大腦內(nèi)的催產(chǎn)素能夠逆轉(zhuǎn)肥胖以及肥胖引起的血糖代謝紊亂以及其他一些代謝性生理紊亂。因此，催產(chǎn)素有望成為降糖藥物研究的一個(gè)新途徑。

2 催產(chǎn)素調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的可能機(jī)制

2.1促進(jìn)胰島素分泌 Zhang等[12]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)小劑量鏈脲佐菌素處理過(guò)的小鼠，胰島素的分泌降低，對(duì)照組的小鼠表現(xiàn)出明顯的高血糖，而中樞注射催產(chǎn)素的治療組小鼠的血糖得到明顯改善，并且血清胰島素水平得到提高。值得注意的是，該實(shí)驗(yàn)中的小鼠是經(jīng)過(guò)正常食物飼養(yǎng)的，并且催產(chǎn)素治療組的小鼠體質(zhì)量并沒(méi)有發(fā)生顯著變化，因此可以說(shuō)明，催產(chǎn)素一方面可以促進(jìn)胰島素分泌，另一方面其促進(jìn)胰島素分泌的作用與體質(zhì)量的變化無(wú)關(guān)。簡(jiǎn)言之，中樞注射催產(chǎn)素能夠促進(jìn)鏈脲佐菌素處理過(guò)的小鼠體內(nèi)胰島素的分泌，從而改善其血糖調(diào)節(jié)紊亂。關(guān)于催產(chǎn)素如何促進(jìn)胰島素分泌的原因，至今尚未有文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道，下丘腦與外周組織之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能充當(dāng)重要角色[13-14],另外催產(chǎn)素在大腦中可能利用自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑來(lái)影響周圍組織(如肝臟和胰島細(xì)胞)，從而促進(jìn)胰島素的分泌[12]。

2.2改善胰島素抵抗 Deblon等[3]利用小型真空泵將生理鹽水或催產(chǎn)素分別注入兩組經(jīng)高脂飲食處理的小鼠腦室內(nèi)，并進(jìn)行糖耐量實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中小鼠的胰島素過(guò)度分泌，而催產(chǎn)素組卻沒(méi)有這種表現(xiàn)，這表明中樞輸注催產(chǎn)素能夠改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性。另外，Zhang等[12]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)催產(chǎn)素處理的小鼠葡萄糖耐受不良程度和空腹血胰島素水平得到顯著改善，而且在此過(guò)程中體質(zhì)量并沒(méi)有發(fā)生變化，即小鼠腦內(nèi)注射催產(chǎn)素能夠改善胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，并且這種改變與其體質(zhì)量下降無(wú)關(guān)。關(guān)于其改善胰島素抵抗的機(jī)制，突觸結(jié)合蛋白4(synaptotagmin-4，Syt4)與催產(chǎn)素之間的負(fù)反饋調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。哺乳動(dòng)物的Syt4大部分存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有些存在于分泌激素的細(xì)胞囊泡中，如胰島α、β細(xì)胞[15-17]以及運(yùn)輸葡萄糖的代謝性細(xì)胞中[18]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)高脂飲食處理的野生型大鼠，其體內(nèi)的胰高血糖素生成細(xì)胞以及胰島細(xì)胞形態(tài)學(xué)遭到破壞，但在Syt4基因敲除的大鼠體內(nèi)卻沒(méi)有發(fā)生這些病理學(xué)變化，也就是說(shuō)，Syt4基因的敲除可以直接改善大鼠胰島素抵抗，而腦室內(nèi)或外圍輸注催產(chǎn)素能夠負(fù)反饋調(diào)節(jié)Syt4的表達(dá)，從而使Syt4的表達(dá)降低，進(jìn)一步改善胰島素抵抗以及葡萄糖耐受不良等[10]。

2.3增加組織對(duì)葡萄糖的攝取 骨骼肌是利用葡萄糖的主要外周組織。Lee等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素能夠誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖攝取，并運(yùn)用Flou-3鈣離子熒光探針檢測(cè)到10 μmol/L的催產(chǎn)素可以刺激骨骼肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，啟動(dòng)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)的活性，AMPK可以磷酸化磷酸果糖激酶，增加其活性，進(jìn)一步增強(qiáng)糖酵解途徑，最終提高對(duì)葡萄糖的攝取。因此，催產(chǎn)素誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取主要是通過(guò)刺激AMPK-鈣離子途徑來(lái)完成的。另外，AMPK通過(guò)磷酸化作用開啟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的表達(dá)，有研究顯示GLUT4作為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一員，在一些胰島素靶組織中發(fā)揮重要的攝取葡萄糖的作用，如肌肉組織和脂肪組織[20]。另外，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ也能夠激活GLUT4基因的表達(dá)[21]，因此催產(chǎn)素刺激大鼠脂肪組織中GLUT4的表達(dá)很有可能是通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑來(lái)完成的。

3 展 望

催產(chǎn)素能夠顯著改善糖尿病小鼠體內(nèi)的血糖代謝紊亂，然而是否能夠?qū)θ祟惥哂邢嗤慕堤亲饔眠€不明確，其具體的降糖作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步的闡釋。既往研究表明，臨床上催產(chǎn)素用于催產(chǎn)及產(chǎn)后止血無(wú)顯著不良反應(yīng)，且對(duì)肝腎等臟器均無(wú)顯著影響，進(jìn)而拓寬催產(chǎn)素在2型糖尿病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用范圍，從而使催產(chǎn)素有望成為治療2型糖尿病的一種新手段。

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