田 冉，陳金亮

線粒體肌病是一組由于線粒體遺傳基因缺陷而導(dǎo)致的以線粒體功能障礙為主要特征的肌病。線粒體損傷主要影響能量的供應(yīng)，所以對(duì)能量供應(yīng)最敏感的大腦和肌肉最容易受到損害，通常把腦和肌肉同時(shí)受損的稱為線粒體腦肌病，單純侵犯骨骼肌時(shí)稱線粒體肌?。?］。自1962 年Luft 首次報(bào)道后，有關(guān)線粒體肌病的報(bào)道逐漸增多，各學(xué)者對(duì)其臨床特點(diǎn)、組織病理及治療等方面進(jìn)行了較深入的研究?，F(xiàn)將我院2006 年～2012 年肌萎縮科收治的10 例線粒體肌病進(jìn)行總結(jié)，分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 10 例患者中男性5 例，女性5 例。年齡范圍9～55 歲，平均年齡為(29±17)歲。病程為20 d～18 y，平均病程為15±5 y。其中2 例有家族史，例6 其母親有類似癥狀，但未確診;例9 的2 個(gè)同胞兄弟均有同樣病史，已確診為此病。首診誤診為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥者4 例，重癥肌無力者1 例，格林巴利者1 例，心肌炎者1 例。

1.2 臨床特點(diǎn)(1)起病形式:發(fā)作性起病1 例，即突然自覺心悸、心慌不適;其余9 例均為漸進(jìn)性起病，即四肢無力緩慢發(fā)生。(2)誘因:1 例為感冒，2 例為勞累，余8 例均無明顯誘因。(3)首發(fā)癥狀:四肢或雙下肢無力者8 例(占80%)，心悸、心率增快1 例(占10%)，雙眼瞼上抬費(fèi)力1 例(占10%)。(4)臨床表現(xiàn):住院過程中出現(xiàn)四肢無力者10例(占100%)，均表現(xiàn)為不同程度的四肢肌無力及不能耐受疲勞，癥狀呈波動(dòng)性，勞累后加重，休息后減輕。其中第4、第9 例伴有心慌、活動(dòng)后氣短;第5 例伴有頭痛、眼睛干澀;第3例伴有聽力下降;第2 例伴復(fù)視、眼球活動(dòng)欠靈活;第1 例伴畏寒、納差;第3、第8、第9 例累及吞咽、咀嚼肌;第4、第6、第7 例訴四肢酸痛。(5)體征:近端肌力4～5 級(jí)2 例，3～4 級(jí)7例，1～2 級(jí)1 例;肌肉萎縮者6 例(均以肢體近端肌肉萎縮為主);肌肉壓痛者3 例。所有患者疲勞試驗(yàn)均陽性。其中1例作新斯的明試驗(yàn)，結(jié)果為陽性。Gowers 癥陽性者2 例，病理反射陰性。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 本組中10 例患者均行心肌酶譜檢查，CK 增高者8 例(112～3000 U/L)。肌酸激酶總活性＜1000 U/L 6 例，1000～2000 U/L 1 例，＞2000U/L 1 例。10 例患者均行肌電圖檢查，結(jié)果顯示10 例均為肌源性損害，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性損害。重復(fù)頻率電刺激3 例，均為低頻無衰減，高頻無遞增。

1.4 肌肉活檢 所有患者均行肌肉活檢檢查。由病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師根據(jù)患者的肌肉萎縮情況、肌電圖、肌酶、肌力等指標(biāo)確定取材部位。每例患者染色種類為HE 染色、Gomori 改良染色、PAS 染色、脂肪染色(SBB)、NADH 染色、ATP酶染色(pH 4.3、9.4)、茜草紅(CA)血管染色等。組織病理結(jié)果:其中9 例可見典型的不整紅邊纖維(RRF)，僅1 例未檢查到典型破碎紅纖維。光鏡下可見肌纖維呈細(xì)小空泡狀改變。HE 染色可見部分肌纖維空泡樣改變，間質(zhì)明顯，以I型纖維明顯，小血管無增生(見圖1)。Gomori 改良染色:偶可見破碎紅纖維，未找到明顯變性、壞死肌纖維，萎縮的肌纖維以條形、角形為主，呈散在分布，以II 型肌纖維萎縮更明顯(見圖2)，在肌纖維間及血管旁未找到明顯炎細(xì)胞浸潤。ATP 酶染色:I、II 型纖維鑲嵌排列，有2 例見到成簇現(xiàn)象，說明神經(jīng)同時(shí)受損(見圖3)。NADH 染色可見部分肌纖維均勻，部分肌纖維有細(xì)小空泡(見圖4)，1 例I 型肌纖維顆粒數(shù)目減少。CA 染色:小血管未見增生，血管壁薄厚均勻，為輕度陽性(見圖5)。

1.5 治療與預(yù)后 多數(shù)病例經(jīng)應(yīng)用左卡尼汀、B 族維生素、輔酶Q10、肌苷、氨基酸、三磷酸腺苷、脂肪乳等藥物治療，肌無力、疲勞等癥狀明顯改善。個(gè)別患者同時(shí)應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍)、補(bǔ)鈣(維生素D3 碳酸鈣)治療，癥狀較前好轉(zhuǎn)。所有患者通過辨證論治均服用中藥治療，取得較滿意療效。出院時(shí)伴心悸癥狀者心悸消失，伴眼瞼下垂者無眼瞼下垂癥狀。四肢無力患者肢體無力癥狀明顯好轉(zhuǎn)，部分患者肌力可由入院時(shí)3 級(jí)到出院時(shí)肌力5-級(jí)。

2 討論

線粒體肌病(mitochondrial myopathies)系由線粒體代謝過程中某些酶缺乏所引起的一組遺傳性疾病。主要是由于酶功能缺陷或載體功能缺失，導(dǎo)致ATP 合成障礙，不能維持細(xì)胞的正常氧化和還原功能，導(dǎo)致細(xì)胞變性甚至壞死，從而使相關(guān)器官或組織功能減退而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。另外，也可由一些繼發(fā)原因如肝、腎疾病或其他代謝、缺血、缺氧、感染、中毒等因素使線粒體病變而出現(xiàn)肌病。線粒體肌病既可累及骨骼肌、眼肌、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，也可累及肝臟、心臟、血管、腎臟及內(nèi)分泌系統(tǒng)。本病以骨骼肌極度不能耐受疲勞為突出癥狀［2］。根據(jù)本組病例其臨床表現(xiàn)可歸納為:兒童及成人均可發(fā)病，可呈發(fā)作性起病，也可漸進(jìn)性起病;可無明顯誘因，也可由感冒及運(yùn)動(dòng)誘發(fā)(占20%)。主要累及肢帶肌和軀干肌，也可累及眼外肌和延髓肌(占30%)，肌無力以四肢近端為主，可伴有肌萎縮(占60%)，也可伴有肌肉酸痛(占30%)。所有患者均出現(xiàn)四肢無力，程度輕重不等，多為運(yùn)動(dòng)后加重，休息后減輕，無晨輕暮重，疲勞試驗(yàn)陽性。少數(shù)患者可有視網(wǎng)膜、心臟、胃腸道和周圍神經(jīng)受累，還可出現(xiàn)進(jìn)行性眼外肌麻痹等，例如可有眼睛干澀、復(fù)視、眼球活動(dòng)欠靈活、心慌、活動(dòng)后氣短、納差等。本組病例臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，由于病史中有不同程度肌無力，且勞累后加重，休息后減輕，曾懷疑重癥肌無力，但重復(fù)電刺激實(shí)驗(yàn)無衰減，新斯的明試驗(yàn)陰性，故排除重癥肌無力;又因患者在感冒后出現(xiàn)心慌、活動(dòng)后氣短，曾被懷疑為心肌炎，但心臟聽診未見異常，心電圖及心臟超聲均正常，故可排除心肌炎。由此可見，根據(jù)不典型臨床表現(xiàn)，本病常誤診為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥、重癥肌無力、格林巴利、心肌炎等，故診斷此病還需依靠實(shí)驗(yàn)室檢查、肌肉活檢。

血清CK 水平是反映肌纖維壞死程度的一個(gè)重要的生化指標(biāo)。本組線粒體肌病患者CK 水平8 例增高(112～3000 U/L)，有2 例在2000 U/L 以上，這與國外、國內(nèi)報(bào)道［3，4］一致，提示線粒體肌病可以存在肌纖維壞死。肌電圖以肌源性損害為多見，部分可合并存在周圍神經(jīng)病變［4］，提示臨床實(shí)踐中應(yīng)重視對(duì)線粒體肌病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定，以期早期發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。本組肌電圖檢查中，10 例均表現(xiàn)為肌源性損害，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性損害者。但對(duì)于無明顯肌源性損害，僅有周圍神經(jīng)損害、既有肌酸激酶高、又有乳酸和丙酮酸高者，并不能排除本病。

肌肉活檢是診斷本病必不可少的手段。線粒體肌病的病理改變?yōu)?肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的紅色邊緣，即不整紅邊纖維(RRF)，且大多數(shù)為I 型纖維。部分SBB 染色為陽性，說明線粒體肌病可合并脂質(zhì)沉積癥。電鏡檢查:肌膜下及肌原纖維間隙可見大量形態(tài)各異的線粒體堆集，部分為巨大線粒體，缺乏線粒體嵴，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，糖原顆粒及脂滴不多，肌膜指狀突起明顯，肌核固縮，有的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，肌原纖維增生不顯。不整紅邊纖維為本病特征性病理表現(xiàn)。本組病例中，有9 例患者病理檢查中可見典型的不整紅邊纖維，僅有1 例未見不整紅邊纖維，此患者不同意行基因檢測(cè)。但根據(jù)患者癥狀及經(jīng)給予左卡尼汀、B 族維生素，輔酶Q10、肌苷、氨基酸藥物治療后，肌無力癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不能排除線粒體肌病診斷。考慮本例病理檢查未見到不整紅邊纖維原因可能為:(1)病理組織采集部位不準(zhǔn)確;(2)取材時(shí)患者發(fā)病時(shí)間尚早，如條件允許，可再次病理活檢明確診斷。

對(duì)于本病的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。劉翠梅［5］提出結(jié)合以下幾條可診斷線粒體病:(1)臨床表現(xiàn)，如神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、眼癥狀以及代謝紊亂等;(2)組織化學(xué)檢查及尿有機(jī)酶分析可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)酶缺陷、以及乳酸酸中毒等;(3)肌活檢加上超微結(jié)構(gòu)檢查可發(fā)現(xiàn)線粒體形態(tài)異常，應(yīng)用高莫利(Gomori)三染色法染色可見到碎紅肌纖維，特別是RRF＞4%～10%對(duì)診斷十分有意義;(4)多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增以及染色體分析，找到變異的核DNA 或線粒體DNA 可確診。對(duì)于本病的治療，國內(nèi)外尚缺乏成熟的經(jīng)驗(yàn)。主要是應(yīng)用大劑量的B 族維生素、輔酶Q10、左卡尼汀等。另外，ATP、脂肪乳、氨基酸、激素等藥物能明顯改善肌無力、疲勞等癥狀。我們的經(jīng)驗(yàn)顯示所有患者用中藥(健脾、益氣、祛濕、活血化瘀)治療效果顯著?？傊?，對(duì)本病的治療尚需進(jìn)一步探討。

圖2 肌膜下可見破碎紅纖維

圖3 型纖維明顯呈簇樣現(xiàn)象(ATP 染色)

圖4 部分肌纖維有細(xì)小空泡(NADH 染色)

圖5 部分血管變性(CA 染色)

［1］陳清棠，李曉東.原發(fā)性線粒體肌病和腦肌?。跩］.臨床神經(jīng)病雜志，2003，16(4):249-250.

［2］Attardi G，Yoneda M，Chomyn A.Complementation and segregation behavior of disease-causing mitochondrial DNA mutations in cellular model systems［J］.Biochim Biophys Acta，1995，1271(1):241-248.

［3］Jackson MJ，Schaefer JA，Johnson MA，et al.Presention and clinical investigation of mitochondrial respiratory chain disease:a study of 51 patients［J］.Brain，1995，118(2):339-357.

［4］高素琴，焉傳祝，劉淑萍，等.單純型線粒體肌病的臨床和病理特點(diǎn)［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18(1):7-9.

［5］劉翠梅.線粒體病現(xiàn)狀(綜述)［J］.臨床兒科雜志，1995，13(6):413-414.