劉文生 薛美
幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori, H.pylori)感染不僅與胃癌、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALT)、慢性胃炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),而且還涉及到胃腸道外多系統(tǒng)多學(xué)科疾病[1]。H.pylori感染的治療一直是胃腸病醫(yī)師最關(guān)注和最熱門(mén)的研究課題。舞陽(yáng)礦業(yè)公司職工醫(yī)院消化內(nèi)科在2012年1-12月應(yīng)用以埃索美拉唑,膠體果膠鉍為核心的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)2周療法根除H.pylori,療效顯著,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 患者178例隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組,觀察組89例,男47例,女42例,年齡18~72歲,平均(52.0±7.2)歲,其中十二指腸潰瘍48例,胃潰瘍12例,病程6個(gè)月~5年;潰瘍面積(0.5~1.5)cm×(0.8~2.5)cm。對(duì)照組89例,男48例,女41例,年齡16~75歲,平均(53.0±6.8)歲,其中十二指腸潰瘍49例,胃潰瘍10例,病程5個(gè)月~6年;潰瘍面積(0.5~1.6)cm×(1.0~2.6)cm。兩組患者潰瘍面積、病情嚴(yán)重程度、性別、年齡等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)電子胃鏡及組織病理檢查確診為消化性潰瘍(peptic ulcer,PU)或者既往有消化性潰瘍病史H.pylori未根除治療者;(2)慢性非萎縮性胃炎伴糜爛、萎縮性胃炎伴糜爛,既往未接受過(guò)抗幽門(mén)螺桿菌根除治療H.pylori陽(yáng)性者;(3)年齡18~75歲;(4)療程開(kāi)始前2周內(nèi)未應(yīng)用過(guò)含鉍制劑,質(zhì)子泵抑制劑、未接受任何一種抗菌藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重要臟器心、肺、肝、腎功能不全者;(2)哺乳期及懷孕的婦女、酗酒及濫用藥物者;(3)有對(duì)本研究所有應(yīng)用的相關(guān)藥物有過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)患者[2]。全部患者同意參與此項(xiàng)研究并簽署知情同意書(shū)。
1.3 治療方法 觀察組:埃索美拉唑鎂腸溶片(耐信,阿斯利康制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H20046380)40 mg,阿莫西林膠囊(阿莫仙,香港聯(lián)邦制藥廠有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):HC20090039)1000 mg,克拉霉素分散片(鋒銳,揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H19990376)500 mg,膠體果膠鉍(西云鵬制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H20059949)220 mg,2次/d,連續(xù)應(yīng)用14 d。對(duì)照組:奧美拉唑腸溶片(洛賽克,阿斯利康制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H20030412)20 mg,甲硝唑(武漢武藥制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H42021744)400 m,左氧氟沙星片(可樂(lè)必妥,第一三共制藥(北京)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H20040091)500 mg,2次/d,連續(xù)應(yīng)用7 d。消化性潰瘍病患者均繼續(xù)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑直至6周觀察周期結(jié)束,復(fù)查13C-UBT及電子胃鏡。觀察治療前、后腹痛、燒心、反酸等癥狀的改變及出現(xiàn)的所有藥物不良反應(yīng);統(tǒng)計(jì)H.pylori根除率、潰瘍愈合、癥狀緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率,比較分析兩組的療效及安全性。
1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) H.pylori的檢測(cè)及根除停藥4周后檢測(cè)13C-尿素呼氣試驗(yàn),13C-UBT值≤4為H.pylori根除。潰瘍愈合標(biāo)準(zhǔn):治愈,內(nèi)鏡下觀察與治療前相比潰瘍面消失,瘢痕形成;好轉(zhuǎn),潰瘍變淺,面縮縮小50%以上;未愈,潰瘍面積縮小不足50%。(治愈+好轉(zhuǎn))/所在組潰瘍病例數(shù)×100%=潰瘍愈合率。治療前、過(guò)程中及治療后記錄患者的腹痛癥狀的程度及轉(zhuǎn)變情況。癥狀程度分為0級(jí):無(wú)腹痛;Ⅰ級(jí):有輕微腹痛,不影響工作或不需要藥物治療;Ⅱ級(jí):明顯疼痛,已經(jīng)正常工作或需要藥物止痛;Ⅲ級(jí):疼痛嚴(yán)重,不能從事正?;顒?dòng),藥物不能緩解。治療后胃腸道癥狀0~Ⅰ級(jí)者為有效,程度減輕1級(jí)以上即為癥狀顯效,完全無(wú)變化為無(wú)效。(有效+顯效)/組例數(shù)×100%=總有效率。統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中所有應(yīng)用藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率,記錄處理措施,癥狀嚴(yán)重者終止治療,退出實(shí)驗(yàn)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料用 字2檢驗(yàn),計(jì)量資料用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組Hp根除率、消化性潰瘍愈合率、癥狀緩解率比較 觀察組Hp根除率92.13%(82/89),對(duì)照組Hp根除率77.5%(69/89),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組消化性潰瘍愈合率、癥狀緩解率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1和表2。
表1 兩組病例中的消化性潰瘍愈合率比較
表2 兩組患者癥狀緩解率比較
2.2 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)輕度惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng),食欲減退共9例,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.11%;對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),納差口苦,輕度皮疹共18例,不良反應(yīng)發(fā)生率為20.22%(18/89)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。上述患者癥狀對(duì)癥治療后癥狀消失,不影響臨床研究。3 討論
1983年澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren首先從人胃黏膜中分離培養(yǎng)出幽門(mén)螺桿菌,他們用充分的資料證明H.pylori是慢性活動(dòng)性胃炎,消化性潰瘍的主要病因,因此贏得了2005年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此后20多年,世界各地醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)大量的研究結(jié)果進(jìn)一步證明了幽門(mén)螺桿菌對(duì)慢性胃炎和消化性潰瘍的致病性,更為重要的是H.pylori與胃腺癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALT)的發(fā)病也密切相關(guān),為進(jìn)一步防治胃癌的發(fā)生發(fā)展提供了有效途徑。幽門(mén)螺桿菌根除治療可降低胃癌高危人群患癌風(fēng)險(xiǎn)[3]。
幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori, H.pylori)是定植于胃黏膜上皮的一種微需氧革蘭陰性菌。幽門(mén)螺桿菌感染在不同國(guó)家,同一國(guó)家不同地區(qū)和不同的年齡階段人群中有很大差異,流行病學(xué)調(diào)查表明,中國(guó)自然人群幽門(mén)螺桿菌的感染率約54.76%,血清學(xué)陽(yáng)性范圍40%~90%,平均59%,現(xiàn)癥感染率范圍42%~64%,平均55%[4]。但是感染后的結(jié)局與其他細(xì)菌感染大相徑庭,僅有少數(shù)發(fā)展為消化性潰瘍,極少數(shù)發(fā)展為胃腺癌或者M(jìn)ALT淋巴瘤。因?yàn)橛糜诟鼿.pylori治療的藥物會(huì)有不良反應(yīng)發(fā)生,濫用抗生素可能引起細(xì)菌耐藥以及經(jīng)濟(jì)-效益比率,根除幽門(mén)螺桿菌應(yīng)首先要確定適應(yīng)證。近20年來(lái)國(guó)內(nèi)外都不斷根據(jù)最新的研究成果更新共識(shí)意見(jiàn)。
由于大多數(shù)抗生素在胃內(nèi)低Hp值環(huán)境中活性減低和不能穿透黏液層直接殺滅細(xì)菌,因此幽門(mén)螺桿菌不易根除。迄今為止尚無(wú)單一藥物能夠有效根除幽門(mén)螺桿菌。一個(gè)理想的治療方案應(yīng)該滿(mǎn)足以下條件:(1)根除率≥90%;(2)病變愈合迅速,癥狀消失快;(3)患者依從性好;(4)不產(chǎn)生耐藥性;(5)療程短,治療簡(jiǎn)單;(6)價(jià)格便宜,藥品易得到。目前國(guó)內(nèi)外任何一個(gè)治療方案都很難達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。臨床上即使選用最有效的治療方案也會(huì)有10%~20%的失敗率[5]。幽門(mén)螺桿菌根除失敗原因很多,包括細(xì)菌耐藥性,不同基因型菌株的混合感染,不同菌株的毒力因子不同;患者的年齡、性別、基因型、免疫狀態(tài)以及對(duì)治療的依從性;不規(guī)范治療或者沒(méi)有嚴(yán)格遵循臨床指南選擇根除病例適應(yīng)證。其中導(dǎo)致根除失敗最重要的原因是細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥。流行病學(xué)調(diào)查表明,推薦的用于根除治療的6種抗菌藥物中,甲硝唑耐藥率達(dá)到60%~70%,克拉霉素達(dá)到20%~38%,左氧氟沙星達(dá)到30%~38%,耐藥顯著影響根除率;阿莫西林、吠喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍很低(1%~5%)[6]。因此,選用正確的治療方案、提高H.pylori首次根除率需引起充分重視。
質(zhì)子泵抑制劑(PPI)在H.pylori根除方案中的主要作用是干擾H.pylori的生存環(huán)境、通過(guò)多種途徑增加其他聯(lián)合使用藥物的活性,具體包括:(1)減少抗生素類(lèi)藥物在胃酸中的降解;(2)減慢胃排空、減少胃液量,增加藥物濃度;(3)促進(jìn)抗生素類(lèi)藥物向黏液層的轉(zhuǎn)移。在制定H.pylori根除方案時(shí),除使用高效抗生素外,選擇具有強(qiáng)效抑酸作用的PPI將有利于提高H.pylori根除率,并且能夠在后續(xù)的持續(xù)治療中提高消化性潰瘍的愈合率。因此根除H.pylor的方案中PPI的選擇上盡可能選擇作用穩(wěn)定,療效高,受CYP2C19基因多態(tài)性影響小的藥物[7]。
本研究選用埃索美拉唑腸溶片聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素分散片、膠體果膠鉍四聯(lián)方案,觀察組HP根除率92.13%,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.11%;對(duì)照組H.pylori根除率77.5%,不良反應(yīng)發(fā)生率為20.22%(18/89)。埃索美拉唑鎂腸溶片是奧美拉唑的左旋光學(xué)異構(gòu)體,大部分經(jīng)CYP3A4途徑代謝,少部分經(jīng)CYP2C19途徑代謝,在血漿中濃度高,抑制胃酸分泌的時(shí)間長(zhǎng),藥物個(gè)體差異減少[8]。以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的H.pylori根除方案具有臨床優(yōu)勢(shì),服藥后胃內(nèi)pH>4的時(shí)間是衡量PPI抑酸效果的重要指標(biāo)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),服用埃索美拉唑40 mg進(jìn)行治療的患者胃內(nèi)pH>4時(shí)間較其他PPI均顯著延長(zhǎng)[9]。
幽門(mén)螺桿菌細(xì)菌可以迅速檢測(cè)到損傷部位,同時(shí)定位它。在幾分鐘之內(nèi),累積的細(xì)菌可以干擾組織損傷的修復(fù)——這些結(jié)果是最早期顯示幽門(mén)螺桿菌引起疾病的跡象。幽門(mén)螺桿菌優(yōu)先在損傷的潰瘍部位定植胃部組織,同時(shí)干擾損傷組織的愈合。膠體果膠鉍為胃腸黏膜隔離劑,在酸性胃液中形成穩(wěn)定的膠體,對(duì)潰瘍面有保護(hù)作用,促進(jìn)潰瘍愈合和炎癥消失,有利于根除幽門(mén)螺旋桿菌[10]。
一個(gè)入選35項(xiàng)隨機(jī)臨床研究、5998例患者的薈萃分析旨在比較不同PPI對(duì)H.pylori根除率的影響,其中埃索美拉唑與其他PPI比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究共12項(xiàng)。研究結(jié)果顯示,以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的Hp根除方案顯著優(yōu)于以其他PPI為基礎(chǔ)的治療方案[11]。
本方案具有H.pylori根除率高、依從性好,不良反應(yīng)少等特點(diǎn),符合中國(guó)2012年4月26日在江西井岡山提出《第四次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中推薦的方案。
為避免根除治療失敗,應(yīng)該嚴(yán)格掌握幽門(mén)螺桿菌根除的適應(yīng)證,選用正規(guī)、有效的治療方案,聯(lián)合用藥,避免單一抗生素。加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)師對(duì)幽門(mén)螺桿菌治療知識(shí)的普及和更新,告知患者治療的重要性,選擇副作用小的藥物,降低治療費(fèi)用,均有利于提高患者的依從性。
幽門(mén)螺桿菌感染根除治療導(dǎo)致胃萎縮顯著下降,但以增加食管炎為代價(jià)。能否降低胃癌發(fā)病率和死亡率的最終益處需要通過(guò)進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪來(lái)確認(rèn)[12]。
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