劉文生 薛美

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， H.pylori）感染不僅與胃癌、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma， MALT）、慢性胃炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關，而且還涉及到胃腸道外多系統(tǒng)多學科疾病[1]。H.pylori感染的治療一直是胃腸病醫(yī)師最關注和最熱門的研究課題。舞陽礦業(yè)公司職工醫(yī)院消化內科在2012年1-12月應用以埃索美拉唑，膠體果膠鉍為核心的標準四聯(lián)2周療法根除H.pylori，療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者178例隨機數(shù)字表法分成兩組，觀察組89例，男47例，女42例，年齡18~72歲，平均（52.0±7.2）歲，其中十二指腸潰瘍48例，胃潰瘍12例，病程6個月~5年；潰瘍面積（0.5~1.5）cm×（0.8~2.5）cm。對照組89例，男48例，女41例，年齡16~75歲，平均（53.0±6.8）歲，其中十二指腸潰瘍49例，胃潰瘍10例，病程5個月~6年；潰瘍面積（0.5~1.6）cm×（1.0~2.6）cm。兩組患者潰瘍面積、病情嚴重程度、性別、年齡等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標準 入選標準：（1）電子胃鏡及組織病理檢查確診為消化性潰瘍（peptic ulcer，PU）或者既往有消化性潰瘍病史H.pylori未根除治療者；（2）慢性非萎縮性胃炎伴糜爛、萎縮性胃炎伴糜爛，既往未接受過抗幽門螺桿菌根除治療H.pylori陽性者；（3）年齡18~75歲；（4）療程開始前2周內未應用過含鉍制劑，質子泵抑制劑、未接受任何一種抗菌藥物治療。排除標準：（1）重要臟器心、肺、肝、腎功能不全者；（2）哺乳期及懷孕的婦女、酗酒及濫用藥物者；（3）有對本研究所有應用的相關藥物有過敏史或過敏體質患者[2]。全部患者同意參與此項研究并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 觀察組：埃索美拉唑鎂腸溶片（耐信，阿斯利康制藥有限公司，批準文號：H20046380）40 mg，阿莫西林膠囊（阿莫仙，香港聯(lián)邦制藥廠有限公司，批準文號：HC20090039）1000 mg，克拉霉素分散片（鋒銳，揚子江藥業(yè)集團有限公司，批準文號：H19990376）500 mg，膠體果膠鉍（西云鵬制藥有限公司，批準文號：H20059949）220 mg，2次/d，連續(xù)應用14 d。對照組：奧美拉唑腸溶片（洛賽克，阿斯利康制藥有限公司，批準文號：H20030412）20 mg，甲硝唑（武漢武藥制藥有限公司，批準文號：H42021744）400 m，左氧氟沙星片（可樂必妥，第一三共制藥（北京）有限公司，批準文號：H20040091）500 mg，2次/d，連續(xù)應用7 d。消化性潰瘍病患者均繼續(xù)應用質子泵抑制劑直至6周觀察周期結束，復查13C-UBT及電子胃鏡。觀察治療前、后腹痛、燒心、反酸等癥狀的改變及出現(xiàn)的所有藥物不良反應；統(tǒng)計H.pylori根除率、潰瘍愈合、癥狀緩解率及不良反應發(fā)生率，比較分析兩組的療效及安全性。

1.4 療效評定標準 H.pylori的檢測及根除停藥4周后檢測13C-尿素呼氣試驗，13C-UBT值≤4為H.pylori根除。潰瘍愈合標準：治愈，內鏡下觀察與治療前相比潰瘍面消失，瘢痕形成；好轉，潰瘍變淺，面縮縮小50%以上；未愈，潰瘍面積縮小不足50%。（治愈+好轉）/所在組潰瘍病例數(shù)×100%=潰瘍愈合率。治療前、過程中及治療后記錄患者的腹痛癥狀的程度及轉變情況。癥狀程度分為0級：無腹痛；Ⅰ級：有輕微腹痛，不影響工作或不需要藥物治療；Ⅱ級：明顯疼痛，已經(jīng)正常工作或需要藥物止痛；Ⅲ級：疼痛嚴重，不能從事正常活動，藥物不能緩解。治療后胃腸道癥狀0~Ⅰ級者為有效，程度減輕1級以上即為癥狀顯效，完全無變化為無效。（有效+顯效）/組例數(shù)×100%=總有效率。統(tǒng)計治療過程中所有應用藥物的不良反應發(fā)生率，記錄處理措施，癥狀嚴重者終止治療，退出實驗。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用 字2檢驗，計量資料用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組Hp根除率、消化性潰瘍愈合率、癥狀緩解率比較 觀察組Hp根除率92.13%（82/89），對照組Hp根除率77.5%（69/89），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組消化性潰瘍愈合率、癥狀緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表1和表2。

表1 兩組病例中的消化性潰瘍愈合率比較

表2 兩組患者癥狀緩解率比較

2.2 不良反應 觀察組出現(xiàn)輕度惡心嘔吐等胃腸道反應，食欲減退共9例，不良反應發(fā)生率為10.11%；對照組出現(xiàn)胃腸道反應，納差口苦，輕度皮疹共18例，不良反應發(fā)生率為20.22%（18/89）。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。上述患者癥狀對癥治療后癥狀消失，不影響臨床研究。3 討論

1983年澳大利亞學者Marshall和Warren首先從人胃黏膜中分離培養(yǎng)出幽門螺桿菌，他們用充分的資料證明H.pylori是慢性活動性胃炎，消化性潰瘍的主要病因，因此贏得了2005年諾貝爾生理學及醫(yī)學獎。此后20多年，世界各地醫(yī)學科研機構大量的研究結果進一步證明了幽門螺桿菌對慢性胃炎和消化性潰瘍的致病性，更為重要的是H.pylori與胃腺癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma， MALT）的發(fā)病也密切相關，為進一步防治胃癌的發(fā)生發(fā)展提供了有效途徑。幽門螺桿菌根除治療可降低胃癌高危人群患癌風險[3]。

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， H.pylori）是定植于胃黏膜上皮的一種微需氧革蘭陰性菌。幽門螺桿菌感染在不同國家，同一國家不同地區(qū)和不同的年齡階段人群中有很大差異，流行病學調查表明，中國自然人群幽門螺桿菌的感染率約54.76%，血清學陽性范圍40%~90%，平均59%，現(xiàn)癥感染率范圍42%~64%，平均55%[4]。但是感染后的結局與其他細菌感染大相徑庭，僅有少數(shù)發(fā)展為消化性潰瘍，極少數(shù)發(fā)展為胃腺癌或者MALT淋巴瘤。因為用于根除H.pylori治療的藥物會有不良反應發(fā)生，濫用抗生素可能引起細菌耐藥以及經(jīng)濟-效益比率，根除幽門螺桿菌應首先要確定適應證。近20年來國內外都不斷根據(jù)最新的研究成果更新共識意見。

由于大多數(shù)抗生素在胃內低Hp值環(huán)境中活性減低和不能穿透黏液層直接殺滅細菌，因此幽門螺桿菌不易根除。迄今為止尚無單一藥物能夠有效根除幽門螺桿菌。一個理想的治療方案應該滿足以下條件：（1）根除率≥90%；（2）病變愈合迅速，癥狀消失快；（3）患者依從性好；（4）不產(chǎn)生耐藥性；（5）療程短，治療簡單；（6）價格便宜，藥品易得到。目前國內外任何一個治療方案都很難達到上述標準。臨床上即使選用最有效的治療方案也會有10%~20%的失敗率[5]。幽門螺桿菌根除失敗原因很多，包括細菌耐藥性，不同基因型菌株的混合感染，不同菌株的毒力因子不同；患者的年齡、性別、基因型、免疫狀態(tài)以及對治療的依從性；不規(guī)范治療或者沒有嚴格遵循臨床指南選擇根除病例適應證。其中導致根除失敗最重要的原因是細菌對抗菌藥物耐藥。流行病學調查表明，推薦的用于根除治療的6種抗菌藥物中，甲硝唑耐藥率達到60%~70%，克拉霉素達到20%~38%，左氧氟沙星達到30%~38%，耐藥顯著影響根除率；阿莫西林、吠喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍很低（1%~5%）[6]。因此，選用正確的治療方案、提高H.pylori首次根除率需引起充分重視。

質子泵抑制劑（PPI）在H.pylori根除方案中的主要作用是干擾H.pylori的生存環(huán)境、通過多種途徑增加其他聯(lián)合使用藥物的活性，具體包括：（1）減少抗生素類藥物在胃酸中的降解；（2）減慢胃排空、減少胃液量，增加藥物濃度；（3）促進抗生素類藥物向黏液層的轉移。在制定H.pylori根除方案時，除使用高效抗生素外，選擇具有強效抑酸作用的PPI將有利于提高H.pylori根除率，并且能夠在后續(xù)的持續(xù)治療中提高消化性潰瘍的愈合率。因此根除H.pylor的方案中PPI的選擇上盡可能選擇作用穩(wěn)定，療效高，受CYP2C19基因多態(tài)性影響小的藥物[7]。

本研究選用埃索美拉唑腸溶片聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素分散片、膠體果膠鉍四聯(lián)方案，觀察組HP根除率92.13%，不良反應發(fā)生率為10.11%；對照組H.pylori根除率77.5%，不良反應發(fā)生率為20.22%（18/89）。埃索美拉唑鎂腸溶片是奧美拉唑的左旋光學異構體，大部分經(jīng)CYP3A4途徑代謝，少部分經(jīng)CYP2C19途徑代謝，在血漿中濃度高，抑制胃酸分泌的時間長，藥物個體差異減少[8]。以埃索美拉唑為基礎的H.pylori根除方案具有臨床優(yōu)勢，服藥后胃內pH>4的時間是衡量PPI抑酸效果的重要指標。一項研究發(fā)現(xiàn)，服用埃索美拉唑40 mg進行治療的患者胃內pH>4時間較其他PPI均顯著延長[9]。

幽門螺桿菌細菌可以迅速檢測到損傷部位，同時定位它。在幾分鐘之內，累積的細菌可以干擾組織損傷的修復——這些結果是最早期顯示幽門螺桿菌引起疾病的跡象。幽門螺桿菌優(yōu)先在損傷的潰瘍部位定植胃部組織，同時干擾損傷組織的愈合。膠體果膠鉍為胃腸黏膜隔離劑，在酸性胃液中形成穩(wěn)定的膠體，對潰瘍面有保護作用，促進潰瘍愈合和炎癥消失，有利于根除幽門螺旋桿菌[10]。

一個入選35項隨機臨床研究、5998例患者的薈萃分析旨在比較不同PPI對H.pylori根除率的影響，其中埃索美拉唑與其他PPI比較的隨機對照臨床研究共12項。研究結果顯示，以埃索美拉唑為基礎的Hp根除方案顯著優(yōu)于以其他PPI為基礎的治療方案[11]。

本方案具有H.pylori根除率高、依從性好，不良反應少等特點，符合中國2012年4月26日在江西井岡山提出《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中推薦的方案。

為避免根除治療失敗，應該嚴格掌握幽門螺桿菌根除的適應證，選用正規(guī)、有效的治療方案，聯(lián)合用藥，避免單一抗生素。加強各級醫(yī)師對幽門螺桿菌治療知識的普及和更新，告知患者治療的重要性，選擇副作用小的藥物，降低治療費用，均有利于提高患者的依從性。

幽門螺桿菌感染根除治療導致胃萎縮顯著下降，但以增加食管炎為代價。能否降低胃癌發(fā)病率和死亡率的最終益處需要通過進一步長期隨訪來確認[12]。

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