艾克拜爾江·艾尼瓦爾(綜述)，布娃加·吾守爾(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)二科，烏魯木齊 830054)

代謝性疾病即因代謝問題而引起的疾病，包括代謝障礙、代謝旺盛等，主要包括糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征、低血糖癥、痛風(fēng)等。近年來，隨著生活水平的提高，代謝性疾病的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，與其相關(guān)的不良后果越來越受到人們的關(guān)注。腎癌，又稱為腎細(xì)胞癌、腎腺癌。腎癌占成人腎惡性腫瘤的85%～90%，是成人發(fā)病率最高的腎臟腫瘤，其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且男性的發(fā)病率高于女性[1]。目前，腎癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①吸煙，大量前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與腎癌的發(fā)病呈正相關(guān)[2]；②肥胖與高血壓，高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)與高血壓是男性腎癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；③職業(yè)，有文獻(xiàn)顯示，長(zhǎng)期接觸金屬鎘、鉛、干洗業(yè)及石油化工產(chǎn)品的工作者腎癌的發(fā)病率和病死率較高[2]；④放射，長(zhǎng)期暴露于某種弱放射源中可增加腎癌的患病風(fēng)險(xiǎn)；⑤遺傳，已明確的遺傳性腎癌包括視網(wǎng)膜血管瘤和中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤病、遺傳性乳頭狀腎癌等；⑥飲食因素，調(diào)查發(fā)現(xiàn)高攝入乳制品、動(dòng)物蛋白、脂肪，低攝入水果、蔬菜是腎癌的危險(xiǎn)因素；⑦長(zhǎng)期維持性血液透析患者腎癌的患病率增高。最近的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者更易發(fā)生腎癌，14%的腎癌患者患有糖尿病，其是正常人群患糖尿病的5倍[3]。目前發(fā)現(xiàn)代謝性疾病(如肥胖、糖尿病、高血壓等)與腎細(xì)胞癌的發(fā)病及進(jìn)展密切相關(guān)[4]。現(xiàn)就腎癌與代謝性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥 胖

世界衛(wèi)生組織根據(jù)BMI來定義肥胖，即18.0≤BMI≤24.9為正常體質(zhì)量，25.0≤IBM≤29.9為超重，BMI≥30.0為肥胖。BMI>40為病態(tài)肥胖。近年來，隨著社會(huì)節(jié)奏的加快、飲食的不均衡以及鍛煉的缺乏，肥胖和病態(tài)肥胖的人數(shù)不斷增加。Chow等[5]對(duì)363 992例瑞典健康男性隨訪20年發(fā)現(xiàn)，BMI增加及血壓升高是增加腎細(xì)胞癌遠(yuǎn)期危險(xiǎn)性的獨(dú)立因素。BMI的增加可導(dǎo)致多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，如絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、腎癌等。另外，有研究分析了338例腎癌患者的BMI與腎癌的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，腎癌患者中BMI為18.0～24.9的占38.8%、25.0～29.9的占36.7%、>30.0的占24.5%，其中，體質(zhì)量過重和肥胖患者無癥狀腎癌的發(fā)現(xiàn)率為66.9%，而BMI正常者無癥狀腎癌的發(fā)現(xiàn)率為54.4%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為腎癌與體質(zhì)量過重和肥胖有關(guān)，而BMI與腫瘤良惡性、腎癌病理亞型、分級(jí)、脈管瘤栓、腫瘤大小、病理分期無關(guān)[6]。目前認(rèn)為肥胖與腎癌發(fā)生與以下相關(guān)。

1.1內(nèi)源性雌激素水平提高 人體脂肪有儲(chǔ)存雌激素的功能，肥胖者體內(nèi)雌激素的生成和儲(chǔ)存增加，其通過影響激素環(huán)境而增加游離內(nèi)源性雌激素水平[7]。目前認(rèn)為，游離的內(nèi)源性雌激素可通過調(diào)節(jié)受體水平或旁分泌生長(zhǎng)因子直接影響腎細(xì)胞增殖[8]，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)大量雌激素可誘導(dǎo)腎腫瘤[9]。

1.2脂肪細(xì)胞的細(xì)胞因子 瘦素是具有代表意義的脂肪細(xì)胞因子，其是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的蛋白，肥胖癥患者體內(nèi)多有不同程度的瘦素水平上升[10]。瘦素的正常生理功能主要由瘦素受體介導(dǎo)，肥胖癥患者瘦素水平的上升直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，這就是瘦素抵抗[11]。肥胖者因產(chǎn)生瘦素抵抗，血中瘦素水平再次上升，這種持續(xù)的高瘦素血癥證實(shí)與致癌有關(guān)[12]。此外，瘦素可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，借此致癌或參與癌變的過程[13]。

1.3腎損傷 目前，肥胖已成為腎損傷的主要原因。大量研究顯示，肥胖致腎損傷機(jī)制可能與腎重構(gòu)、高胰島素血癥、高瘦素血癥、高脂血癥及原發(fā)性高血壓等因素有關(guān)[14]。這些因素參與腎臟損傷的發(fā)生和發(fā)展，并使腎臟更易受致癌物質(zhì)的影響。

1.4胰島素抵抗 胰島素抵抗是指各種原因?qū)е碌囊葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用率下降，機(jī)體代償性分泌過多的胰島素以維持血糖的穩(wěn)定，而形成高胰島素血癥。目前廣泛認(rèn)為，BMI與血清胰島素水平相關(guān)，且肥胖患者體內(nèi)普遍存在胰島素抵抗[15]。胰島素-癌癥假說認(rèn)為，高胰島素血癥致使胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth-factor binding protein，IGFBP)1及IGFBP-2表達(dá)下降，游離的胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth-factor，IGF)水平上升，導(dǎo)致細(xì)胞外環(huán)境改變，從而有利于腫瘤的發(fā)生[16]。BMI的增加伴隨著空腹胰島素水平和IGF-1的升高，而胰島素和IGF-1有助于腎細(xì)胞癌增殖[17]。流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者血清胰島素水平與患腎細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[18]。

2 糖尿病

糖尿病是一組由胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。持續(xù)性高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙、衰竭。糖尿病是否是腎癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論，這可能是與糖尿病患者常伴有肥胖、高血壓等有關(guān)。目前的文獻(xiàn)大多為臨床資料報(bào)道，因而無法明確具體的機(jī)制。過去的研究顯示，女性糖尿病患者患腎癌的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者高3倍，即糖尿病女性患者有更高的患腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)[3]。

目前關(guān)于糖尿病患者腎癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高的研究大多集中在以下幾點(diǎn)：①胰島素抵抗。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的重要紐帶，高胰島素可提高IGF-1的水平，IGF-1可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化，并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1及其受體可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[20]。②體內(nèi)激素水平改變。糖尿病可誘導(dǎo)患者體內(nèi)激素水平改變，因而易發(fā)生與內(nèi)分泌相關(guān)的腫瘤，有研究表明，女性糖尿病患者內(nèi)源性雌激素水平的升高影響腎癌的發(fā)展[21]。③ 免疫功能降低。研究證實(shí)，糖尿病患者體內(nèi)存在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)[22]。免疫功能受損、免疫監(jiān)視作用減弱，突變的細(xì)胞能逃逸宿主的免疫監(jiān)視而繼續(xù)存活、增生，繼而誘發(fā)惡性腫瘤。④高血糖癥。持續(xù)的高血糖以及高胰島素可不同程度地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，無氧酵解增強(qiáng)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞通透性及基膜結(jié)構(gòu)改變，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[23]。

3 高血壓

高血壓是腎癌的高危因素。有研究者查閱了363 992例瑞典人1971～1992年的健康記錄，在調(diào)整年齡、吸煙狀況、BMI和舒張壓后,應(yīng)用泊松回歸分析評(píng)估了腎癌相對(duì)危險(xiǎn)度。研究表明，高血壓與腎細(xì)胞癌危險(xiǎn)性增加有直接關(guān)系，但BMI或血壓與腎盂癌的危險(xiǎn)性無關(guān)[18]。此外，高血壓是腎細(xì)胞癌死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素。目前有3種機(jī)制被用來解釋高血壓與癌癥的關(guān)聯(lián)：①高血壓患者增加的三磷酸肌醇和游離鈣水平有可能參與了早期的細(xì)胞增殖，其促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并由此致癌或參與癌變的過程[24]。②一些影響血壓的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，如血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺、加壓素等已證明有促有絲分裂的作用，這種異常過程導(dǎo)致細(xì)胞過度生長(zhǎng)，促使癌細(xì)胞生成，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。③肥胖和高血壓患者中存在脂質(zhì)過氧化，其是目前公認(rèn)的腎透明細(xì)胞癌的高危因素[25]。

4 小 結(jié)

目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌與代謝性疾病有明顯的相關(guān)性，代謝異常對(duì)腎細(xì)胞癌的形成和發(fā)展有一定的促進(jìn)作用，腎癌的基因?qū)W研究也證實(shí)腎癌本質(zhì)是一種代謝性疾病[20]。目前對(duì)腎癌與代謝因素相關(guān)性的研究很少，有關(guān)腎細(xì)胞癌與更多代謝性疾病的關(guān)系及以及具體機(jī)制有待更深入的研究。

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