陳秉雄,宋敏,陳秉虎,董萬(wàn)濤
(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000;2.甘肅省定西市臨洮縣人民醫(yī)院,定西 730500;3.甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,蘭州 730020)
·藥學(xué)進(jìn)展·
環(huán)氧化酶-2/前列腺素E2信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)骨折愈合的影響及相關(guān)藥物研究進(jìn)展*
陳秉雄1,2,宋敏1,陳秉虎2,董萬(wàn)濤3
(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000;2.甘肅省定西市臨洮縣人民醫(yī)院,定西 730500;3.甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,蘭州 730020)
探討環(huán)氧化酶-2/前列腺素E2(Cox-2/PGE2)信號(hào)傳導(dǎo)通路及其PGE2生物學(xué)意義,闡述Cox-2/PGE2信號(hào)傳導(dǎo)通路及其產(chǎn)物作用于EP2/EP4受體,促進(jìn)PGE2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等因子的分泌,參與骨折端內(nèi)皮細(xì)胞、血管及骨細(xì)胞的形成,完成骨折的修復(fù)與重建體系。概述Cox-2/PGE2信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制藥干擾骨折的愈合的機(jī)制與抑制藥的合理應(yīng)用。從而開拓Cox-2/PGE2信號(hào)傳導(dǎo)通路影響空泡型氫離子ATP酶、OGP-RANKL-RANKN系統(tǒng)等信號(hào)途徑的研究將有可能成為介導(dǎo)骨折愈合的新靶標(biāo)。
環(huán)氧化酶;前列腺素;骨折愈合;信號(hào)通路
創(chuàng)傷性骨折是一種常見骨外傷綜合征,造成骨折處骨骼和骨髓破壞、局部肌肉血管和神經(jīng)損傷,其愈合過(guò)程復(fù)雜,不但有神經(jīng)系統(tǒng)的參與,而且體液調(diào)節(jié)在其修復(fù)體系中發(fā)揮著重要作用。環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,Cox)又稱前列腺素合成酶(prostaglandin synthetase,PGHS),是前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)合成過(guò)程中一個(gè)重要的限速酶。當(dāng)機(jī)體受到各種刺激因素包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、炎性遞質(zhì)等作用時(shí),Cox-2的表達(dá)迅速上調(diào),PGE2是Cox-2催化花生四烯酸生成的主要產(chǎn)物[1]。Cox-2/ PGE2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在骨折愈合過(guò)程及骨代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。
花生四烯酸(arachidonic acid,AA)大量存在于細(xì)胞膜磷脂成分內(nèi),當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)細(xì)胞的磷脂酶激活,分別生成前列腺素(prostaglandin,PG)和白三烯(leukotriene,LT)[2]。其中PGE2的產(chǎn)生主要有3步:①細(xì)胞膜上的磷酸經(jīng)過(guò)磷脂酶A2水解,生成AA;②AA經(jīng)過(guò)Cox-2或Cox-1催化生成前列腺素H2(PGH2);③PGHS的作用下PGH2轉(zhuǎn)化為PGE2。
Cox-2/PGE2生物學(xué)作用是通過(guò)G耦聯(lián)蛋白膜受體EP產(chǎn)生作用,EP受體包括EP1、EP2、EP3、EP4。PGE2產(chǎn)生后可通過(guò)自分泌或旁分泌途徑與細(xì)胞膜上的G蛋白受體家族即EP2、EP4受體結(jié)合,從而導(dǎo)致第二信使環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平升高,而激活的EP1使細(xì)胞溶質(zhì)的游離鈣水平升高,細(xì)胞內(nèi)升高的cAMP將更多地刺激Cox-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的高表達(dá),PGE2可通過(guò)正反饋信號(hào)通路促使Cox-2高表達(dá)[3-4]。其中EP2/EP4與骨折愈合的關(guān)系密切,這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促使VEGF在骨折端濃度的升高,促進(jìn)血管生長(zhǎng)、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[5]。PGE2產(chǎn)生后通過(guò)G蛋白耦聯(lián)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖,也可通過(guò)核內(nèi)過(guò)氧化物酶增殖體激活受體直接促進(jìn)細(xì)胞的生成。Cox-2及其主要產(chǎn)物PGE2刺激骨細(xì)胞的增殖,并使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以正常啟動(dòng)分化發(fā)育為成骨前體細(xì)胞,成骨前體細(xì)胞在調(diào)節(jié)蛋白的作用下,進(jìn)一步增殖分化為成熟的成骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞分泌骨基質(zhì)形成骨痂,骨痂經(jīng)過(guò)后期的自身改建完成骨折的修復(fù)[6]。研究表明,Cox-2/PGE2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制藥能抑制PGE2的合成,從而抑制多種細(xì)胞因子的合成,如VEGF等因子的合成有抑制作用,從而抑制其血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨細(xì)胞的形成。雖然能緩解骨折、軟組織損傷產(chǎn)生的疼痛,但同時(shí)會(huì)延遲骨折的愈合。
2.1 PGE2對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響 參與骨折愈合的因素很多,其中VEGF作為血管生成的最重要因子,在骨折愈合中血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成扮演舉足輕重的角色。創(chuàng)傷后血管的再生可由多種生長(zhǎng)因子誘導(dǎo),能特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體,促進(jìn)其增殖和血管生成。新生血管的生成,為骨折的愈合提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并排泄代謝產(chǎn)物,提供骨再生必需的微環(huán)境。Cox-2/PGE2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以上調(diào)β-catenin蛋白表達(dá),從而激活Wnt/β-catenin信號(hào)上調(diào)VEGF[7];Cox-2/PGE2對(duì)VEGF的調(diào)節(jié)作用與EP2受體激動(dòng)、cAMP-PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活有關(guān)[8];田建等[9]研究發(fā)現(xiàn),Cox-2與VEGF表達(dá)及其蛋白產(chǎn)物呈正直線關(guān)系。Cox-2/PGE2信號(hào)通路可通過(guò)VEGF特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖,并誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子來(lái)促進(jìn)血管形成。VEGF是一種具有肝素結(jié)合活性的生長(zhǎng)因子,能特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,促使體內(nèi)血管形成[10]。VEGF通過(guò)活化磷脂酶C和刺激第2信使IP3直接促進(jìn)骨折端及周圍軟組織血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加微血管通透性,形成血管生成的臨時(shí)基質(zhì)。實(shí)驗(yàn)表明PGE2引起血管擴(kuò)張和血管生成,但它卻不直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖[11]。VEGF同時(shí)也能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖。骨折修復(fù),特別是纖維骨痂、軟骨痂形成到成熟骨痂生成階段的血管形成,加速軟骨的鈣化及骨組織的改建過(guò)程。所以Cox-2/PGE2信號(hào)通路對(duì)于VEGF的調(diào)節(jié)促進(jìn)血管的形成以及骨的生成耦聯(lián)的主要機(jī)制。在骨折的修復(fù)過(guò)程中,VEGF參與纖維骨痂的轉(zhuǎn)化,軟骨骨痂、骨性骨痂及其成熟骨痂的各個(gè)時(shí)期,并參與在血管的形成、軟骨的吸收與骨痂的改建的過(guò)程中[12];成骨細(xì)胞表面上的flt-1與VEGF特異性的結(jié)合,聚集成骨細(xì)胞在骨折部位,在VEGF所提供的微環(huán)境下,促進(jìn)骨細(xì)胞的分化,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性增強(qiáng),其ALP的高表達(dá)是NF-κB途徑來(lái)介導(dǎo),抑制Id2細(xì)胞因子,誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化[13]。徐曉峰等[14]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)損傷周圍比損傷中心VEGF mRNA、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)的表達(dá)時(shí)間提前和延長(zhǎng),其強(qiáng)度也低于損傷外周區(qū),血管的修復(fù)先于骨的修復(fù),其作為骨折愈合修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。骨痂形成后,還需要對(duì)形成的骨痂進(jìn)行塑形、改建,破骨細(xì)胞吸收多余的成分,繼而成骨細(xì)胞形成新骨。在骨小梁的表面的成骨細(xì)胞釋放VEGF,形成毛細(xì)血管,破骨細(xì)胞移行在毛細(xì)血管的尖端,縮短吸收的距離,而成骨細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)[15]。VEGF在骨折愈合修復(fù)過(guò)程中不但能促進(jìn)血管的形成,而且能直接或間接的影響骨細(xì)胞等組織的增殖與分化,其在多種細(xì)胞因子的作用下完成骨折愈合與修復(fù),對(duì)于骨折的愈合有極為重要的作用。
2.2 Cox-2/PGE2對(duì)骨細(xì)胞的影響 在骨折愈合中, Cox-2/PGE2傳導(dǎo)通路激活,PGE2高表達(dá),通過(guò)MAPK信號(hào)途徑,促使骨髓細(xì)胞c-fox、c-jun和egr-1基因表達(dá),加強(qiáng)骨間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化加快新骨生成[16];Cox-2/PGE2能刺激大鼠骨表面成骨細(xì)胞增殖、分化和分泌并能激活骨髓來(lái)源的間充質(zhì)細(xì)胞,使其轉(zhuǎn)化前成骨細(xì)胞[17];Cox-2表達(dá)明顯上調(diào),導(dǎo)致PGE2合成增加,PGE2可以刺激成骨細(xì)胞的增殖,并促使成骨細(xì)胞分泌更多的骨生長(zhǎng)因子,這些生長(zhǎng)因子有利于骨基質(zhì)及骨細(xì)胞的形成和鈣鹽沉積[18];PGE2能增加骨內(nèi)鈣化組織含量、骨基質(zhì)的形成、骨愈合速度以及成骨細(xì)胞的復(fù)制和定向分化功能[19];Cox-2催化合成的PGE2介導(dǎo)成骨細(xì)胞內(nèi)的cAMP發(fā)揮成骨效應(yīng),加速成骨細(xì)胞增殖分化成熟,促進(jìn)骨痂的鈣化和重塑,以及提前形成軟骨內(nèi)成骨和編織骨痂,是骨折愈合提前[20-21]。成骨細(xì)胞內(nèi)的Ⅰ型膠原纖維、骨鈣素(bone glaprotein,BGP)等都是與軟骨內(nèi)骨化相關(guān)的重要細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,它們的合成受到PGE2和cAMP調(diào)控[22]。骨折發(fā)生后,機(jī)體通過(guò)各種信號(hào)通路激活,產(chǎn)生PGE2、VEGF等修復(fù)因子,積極動(dòng)員骨折斷端周圍骨膜、骨髓和骨組織內(nèi)的骨原細(xì)胞、成骨細(xì)胞等參入骨組織的修復(fù)及重塑。局部注射PGE刺激骨的生成,并且Cox-2抑制藥減少PG的合成,進(jìn)而減少骨的形成。Cox-2是通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白聚糖類(proteoglycans,PG)對(duì)骨發(fā)揮作用,其中PG對(duì)骨的新陳代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用,尤以PGE2作用最強(qiáng),低劑量的PGE2刺激成骨細(xì)胞增殖、促進(jìn)骨形成,高劑量的PGE2能夠提高成骨細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平,使其向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化,刺激骨吸收[23]。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制藥能選擇性地抑制Cox-2/ PGE2信號(hào)傳導(dǎo)通路。從而使AA轉(zhuǎn)化為PG過(guò)程受到抑制,減少PGE2的生成,延遲骨折的愈合。臨床上,如非甾體抗炎藥物(nonsteroidal antiinflarmmatory drugs, NSAIDs)能減少炎性反應(yīng)達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的作用,但是同樣會(huì)干擾骨折的愈合[24]。
3.1 NSAIDs影響骨折愈合的生理病理機(jī)制 成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨折的局部募集、活化及耦聯(lián),完成骨折的修復(fù)。NSAIDs能降低PGE2的合成,干預(yù)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的正常修復(fù)功能。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)NSAIDs能抑制干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化,而脂肪細(xì)胞相應(yīng)的增加;并且能顯著抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟以及破骨細(xì)胞的活性[25]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在大鼠股骨遠(yuǎn)端鉆孔造成骨缺損,10 d后發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用NSAIDs組的缺損區(qū)成骨細(xì)胞數(shù)量顯著下降[26]。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn),推測(cè)Cox-2/PGE2-成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的信號(hào)途徑是影響骨折愈合的分子機(jī)制之一。
NSAIDs對(duì)骨折端血供的影響和對(duì)骨折的不良影響是相互獨(dú)立的,證實(shí)NSAIDs影響了骨折端血管再生,進(jìn)而影響骨折端血液供應(yīng)及細(xì)胞增殖,以及骨痂的形成。對(duì)于骨折的愈合極為不利。對(duì)大鼠的骨折模型中,用多普勒檢測(cè)骨折端的血液供應(yīng),NSAIDs組骨折端的血液供應(yīng)低于對(duì)照組。其在放射學(xué)分析、組織學(xué)評(píng)價(jià)以及生物力學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)NSAIDs組的骨折愈合時(shí)間低于對(duì)照組[27]。
細(xì)胞因子在調(diào)控骨折愈合過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,數(shù)量眾多,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)、白細(xì)胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)等。對(duì)大鼠骨折愈合過(guò)程中血清TGF-β濃度的影響進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn):骨折后各組進(jìn)行用藥干預(yù),第1天各組的血清TGF-β濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而第1,2,4周萘普生鈉組的血清TGF-β濃度顯著低于對(duì)照組,粒細(xì)胞集落刺激因子組的血清TGF-β濃度則顯著高于對(duì)照組[28]。血清TGF-β濃度在正常骨折愈合過(guò)程中會(huì)明顯升高,起到啟動(dòng)骨折愈合過(guò)程、促進(jìn)骨折愈合的作用。NSAIDs能抑制TGF-β的形成和釋放,從而干擾骨折的愈合。
3.2 NSAIDs延緩骨折愈合的時(shí)間、降低骨折愈合的強(qiáng)度 NSAIDs對(duì)骨折愈合的不利影響首先表現(xiàn)為骨折愈合時(shí)間延長(zhǎng)。研究表明核因子-κB抑制藥BAY11-7082能夠抑制PGE2誘導(dǎo)的ALP活性、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein-7,BMP-7)以及Id2的表達(dá),核因子-κB抑制藥能夠抑制骨折部位的PGE2生物合成、ALP的活性以及BMP-7和Id2表達(dá),引發(fā)骨折愈合的延遲[13]。XIE等[29]通過(guò)大鼠骨折模型研究骨的重建和塑型,NSAIDs并不會(huì)明顯干擾編織骨重塑的機(jī)制,但會(huì)延長(zhǎng)骨折愈合的時(shí)間。Cox-2抑制藥影響了骨折局部骨膜前體細(xì)胞的活化、增殖、分化,從而影響到骨折愈合早期的骨纖維愈合,Cox-2抑制藥對(duì)于骨折的延遲愈合可能具有劑量依賴性,但其確實(shí)干擾了骨折的愈合[30]。選擇性Cox-2抑制藥均有可能抑制延緩骨折的愈合,其原因都是抑制Cox-2的生成,影響PGE2的合成。在動(dòng)物模型上使用PGE2能增加骨折愈合的概率,局部使用PGE2也能刺激骨的生成。MURNAGHAN等[27]認(rèn)為NSAIDs延遲骨折愈合,可能抑制骨折部位血管再生。NSAIDs在延緩骨折愈合的同時(shí),降低了骨折愈合的強(qiáng)度,使軟骨內(nèi)軟骨數(shù)量增多,成熟骨組織減少,進(jìn)一步會(huì)引起骨折不愈合率明顯增加。BERGENSTOCK等[31]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布組明顯降低已愈合股骨的最大切變應(yīng)力和最大切變模量,并且塞來(lái)昔布組中軟骨細(xì)胞數(shù)量明顯高于對(duì)照組,導(dǎo)致骨的強(qiáng)度下降。在大部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中, NSAIDs延遲骨折的愈合,降低骨折愈合的強(qiáng)度,增加骨的不愈合率。
3.3 NSAIDs在骨折愈合過(guò)程中的合理應(yīng)用NSAIDs對(duì)骨折的愈合有不利的影響,但是仍然存在不同的認(rèn)識(shí)。NSAIDs對(duì)于骨折的愈合是否具有時(shí)間和劑量依賴性。目前還沒有令人信服的結(jié)論。NSAIDs主要影響骨折愈合的早期,與劑量呈正相關(guān),特異性的抑制藥對(duì)骨折愈合的影響大于非特異性的抑制藥,所以在藥物的選擇上應(yīng)多選擇非特異性藥物,而且在發(fā)生某些并發(fā)癥時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥[32]。但是常規(guī)適量應(yīng)用NSAIDs對(duì)異位化骨有一定的預(yù)防作用。
骨折愈合是多種細(xì)胞因子參與、多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的生理生化過(guò)程。損傷與修復(fù)共存,促進(jìn)與抑制平衡,形成與吸收并存。Cox-2/PGE2信號(hào)傳導(dǎo)通路干預(yù)骨折愈合分子機(jī)制尚不明確。Cox-2/PGE2表達(dá)水平的升高,通過(guò)對(duì)NF-κB、Wnt/β信號(hào)途徑等多個(gè)途徑的調(diào)控,影響空泡型氫離子ATP酶、骨保護(hù)素-核因子-κB受體活化因子配體-核因子-κB受體活化因子系統(tǒng)等多個(gè)信號(hào)途徑對(duì)骨折愈合分子機(jī)制,NSAIDs對(duì)于骨折愈合的影響仍然存在異議,因此合理應(yīng)用NSAIDs又成為一個(gè)熱點(diǎn)課題,有待于進(jìn)一步的研究,這些方面的研究將會(huì)給骨科的基礎(chǔ)研究、臨床治療提供新的思路。
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DOI 10.3870/yydb.2014.09.023
R982;R683
A
1004-0781(2014)09-1197-05
2013-09-20
2013-11-07
*吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(320.6750.11061);甘肅省青年科技基金計(jì)劃(1208RJYA066);甘肅省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(1010RJZA160)
陳秉雄(1983-),男,甘肅臨洮人,在讀碩士,研究方向:中醫(yī)藥治療骨傷疾病的研究。電話:(0)13919484035;E-mail:cxx19830802@163.com。
董萬(wàn)濤(1980-),男,甘肅臨洮人,主治醫(yī)師,碩士,研究方向:骨延遲愈合與不愈合的中醫(yī)藥防治。電話:(0) 13893262503,E-mail:dwt130@126.com。