劉小紅，劉建群

(江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004)

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中藥熱敏活性成分研究進(jìn)展

劉小紅，劉建群*

(江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004)

中藥熱敏活性成分是指中藥所含的熱不穩(wěn)定活性成分。從中藥生物堿類(lèi)、醌類(lèi)、黃酮類(lèi)、苷類(lèi)、萜類(lèi)等不同類(lèi)型熱敏活性成分及其提取、濃縮、干燥等工藝技術(shù)進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)中藥熱敏性活性成分研究進(jìn)展做一綜述，為中藥熱敏活性成分的提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑工藝的合理設(shè)計(jì)和中藥質(zhì)量保證提供參考依據(jù)。

中藥；熱敏活性成分；研究進(jìn)展

中藥熱敏活性成分是指中藥所含的熱不穩(wěn)定活性成分，多種中藥的有效成分均具有熱敏性。由于熱敏性的存在，中藥在提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑生產(chǎn)過(guò)程中易受到環(huán)境溫度的影響而發(fā)生降解等結(jié)構(gòu)變化，降低了中藥有效成分的含量，從而大大影響中藥的品質(zhì)和療效，甚至失去療效，造成了中藥資源的嚴(yán)重浪費(fèi)。降低中藥制劑過(guò)程中熱敏活性成分的損失并提高其成品轉(zhuǎn)移效率，是保證中藥質(zhì)量及療效的關(guān)鍵。歸納總結(jié)中藥熱敏性活性成分的研究進(jìn)展，為中藥熱敏活性成分的提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑工藝的合理設(shè)計(jì)及中藥質(zhì)量保證提供一定的參考依據(jù)。

1 熱敏性中藥類(lèi)型

中藥熱敏活性成分種類(lèi)繁多、結(jié)構(gòu)各異，幾乎涉及到中藥的各類(lèi)化學(xué)成分。通過(guò)分析中藥熱敏活性成分結(jié)構(gòu)，筆者歸納總結(jié)部分中藥熱敏活性成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，具體為：α，β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)化合物，如異鉤藤堿、鉤藤堿、羥基紅花黃色素A、穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯、冬凌草甲素、冬凌草乙素等熱敏活性成分，這類(lèi)成分可能因含有α，β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)在高溫條件下易發(fā)生氧化、邁克爾加成等反應(yīng)；醌類(lèi)結(jié)構(gòu)化合物，包括萘醌、蒽醌和菲醌等，如大黃素、番瀉苷、馬藺子素、輔酶Q10、丹參酮ⅡA、丹參酮B等，在高溫條件下易發(fā)生氧化、開(kāi)環(huán)分解等反應(yīng)；酚類(lèi)化合物，特別是多酚類(lèi)結(jié)構(gòu)，如大黃素、羥基紅花黃色素A、黃酮、白藜蘆醇、丹酚酸、茶多酚等，在高溫條件下易發(fā)生氧化、聚合等反應(yīng)；多羥基化合物，如糖苷類(lèi)、羥基紅花黃色素A、芍藥苷、新穿心蓮內(nèi)酯、人參皂苷等，在高溫條件下易發(fā)生脫水、水解、分子重排等反應(yīng)；較長(zhǎng)共軛雙鍵類(lèi)化合物，如輔酶Q10、揮發(fā)油中單萜和倍半萜類(lèi)等，在高溫條件下易發(fā)生分子重排、氧化、聚合等反應(yīng)。

1.1 生物堿類(lèi)熱敏活性成分

鉤藤堿和異鉤藤堿為中藥鉤藤的降壓活性成分。劉衛(wèi)等[1-2]比較不同提取溫度、不同貯存時(shí)間、不同酸堿度等對(duì)提取鉤藤活性成分含量的影響，研究表明異鉤藤堿含量隨溫度升高明顯降低，且提取所得到的主要有效成分約為實(shí)際含量一半。為避免有效成分由于長(zhǎng)時(shí)間處于高溫條件其分子結(jié)構(gòu)被破壞，含鉤藤中藥方劑煎煮時(shí)應(yīng)采取“后下”的方法。粉防己所含的漢防己甲素為雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿[3]，具有良好的抗腫瘤作用，放療增效作用明顯，已廣泛用于臨床[4]。漢防己甲素微球在室溫條件下穩(wěn)定，但具有熱敏性，因此提取、制劑、貯存等處理技術(shù)應(yīng)注意采用低溫處理[5]。仝燕等[6]考察不同提取方法對(duì)苦參總生物堿提取率的影響，比較冷浸、滲漉、水煎煮三種提取工藝，研究發(fā)現(xiàn)冷浸法提取的總生物堿及氧化苦參堿含量最高，且冷浸法提取物苦參總生物堿含量可達(dá)95%以上，總生物堿的提取純化轉(zhuǎn)移率可達(dá)80%左右。

1.2 醌類(lèi)熱敏活性成分

馬藺子素為馬藺子種皮的抗腫瘤活性成分，治療淋巴肉瘤、肝癌和艾氏腹水瘤等疾病均有明顯療效。馬藺子素是我國(guó)自行開(kāi)發(fā)的第一個(gè)抗癌增敏劑，由于馬藺子素的醌式結(jié)構(gòu)母核具有多個(gè)不飽和雙鍵，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇熱、遇光不穩(wěn)定，且易受酸堿催化降解[7]，因此馬藺子素穩(wěn)定性問(wèn)題一直是困擾藥學(xué)研究的難點(diǎn)[8]。觀察比較包合物[9-10]、凍干注射劑[11]、脂質(zhì)體[8]等不同劑型馬藺子素穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)表明將馬藺子素制成環(huán)糊精包合物，可增加其穩(wěn)定性。王梅[12]等研究發(fā)現(xiàn)制何首烏加熱回流提取大黃素較為完全，但濃縮、干燥等工序中大黃素?fù)p失較嚴(yán)重，降低了成品轉(zhuǎn)移率。因此，濃縮、干燥、粉碎等處理工序應(yīng)嚴(yán)格控制真空度及溫度，縮短加熱時(shí)間，從而避免大黃素等有效成分的損失。

1.3 黃酮類(lèi)熱敏活性成分

紅花黃色素為中藥紅花水溶性部位的主要有效成分之一，由多種查耳酮類(lèi)化合物組成。目前研究認(rèn)為，羥基紅花黃色素A( HSYA)為紅花主要有效物質(zhì)。李紅等[13]通過(guò)紅花黃色素穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，隨溫度升高HSYA含量反而降低，采用40℃真空干燥法干燥紅花水提液，可避免高溫干燥造成HSYA結(jié)構(gòu)的破壞。劉春明等[14]以70%乙醇水溶液作為溶劑，采用超高壓技術(shù)從朝鮮淫羊藿中提取淫羊藿總黃酮，提取率為9.67%，提取時(shí)間5min，而乙醇回流提取率為6.14%，提取時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4h；采用超高壓提取技術(shù)大大縮短了熱敏性成分的受熱時(shí)間，避免了熱敏性活性成分損失，提高提取率。

1.4 糖苷類(lèi)熱敏活性成分

黃夏敏等[15]分步示蹤白芍中成藥生產(chǎn)過(guò)程的芍藥苷含量變化，比較160℃干熱4h、121℃(98kPa)濕熱20min、115℃(68.6 kPa)濕熱30min三種滅菌方式，實(shí)驗(yàn)表明隨溫度的降低芍藥苷損失率減小。因此在研制及生產(chǎn)含白芍中成藥過(guò)程中，應(yīng)盡量避免長(zhǎng)期受熱或高溫受熱。番瀉葉具有瀉熱導(dǎo)滯、通便利水之功效，主治熱結(jié)積滯、便秘腹痛、水腫脹滿(mǎn)等病癥，現(xiàn)代藥理研究表明其瀉下有效成分為番瀉苷類(lèi)，番瀉苷具有熱敏性，不宜長(zhǎng)時(shí)間加熱；曹蔚等[16]研究發(fā)現(xiàn)，番瀉苷類(lèi)物質(zhì)在高溫條件下不穩(wěn)定，當(dāng)提取溫度由20℃升至100℃時(shí)，番瀉苷A的提取率反而由89.2%降至40.5%，因此建議番瀉苷應(yīng)采用冷浸提取法。王利文等[17]研究發(fā)現(xiàn)，超高壓超臨界微射流技術(shù)提取方法可明顯提高菊糖提取率，提取時(shí)間可縮短至10min，且整個(gè)提取過(guò)程可在常溫條件進(jìn)行，有利于保護(hù)植物細(xì)胞的熱敏性物質(zhì)。

1.5 萜類(lèi)熱敏活性成分

穿心蓮具有清熱解毒、涼血消腫等功能，臨床用于治療感冒發(fā)熱、咽喉腫痛、口舌生瘡、頓咳勞嗽、泄瀉痢疾、熱淋澀痛、癰腫瘡瘍、毒蛇咬傷等，其主要活性成分穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯等二萜內(nèi)酯類(lèi)化合物具有熱敏性[18-19]。聶凌云等[20]考察溫度對(duì)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)成分含量的影響，乙醇提取物于85℃條件下加熱48h，穿心蓮內(nèi)酯含量明顯下降，因此需采用低溫濃縮及縮短加熱時(shí)間以減少二萜內(nèi)酯類(lèi)成分的損失。莪術(shù)的呋喃二烯和莪術(shù)烯成分為熱敏性物質(zhì)，張慧等[21-22]采用RP-HPLC法測(cè)定溫莪術(shù)油中多種倍半萜類(lèi)活性成分，可避免倍半萜類(lèi)中熱不穩(wěn)定成分的轉(zhuǎn)化。研究[23-25]表明，冬凌草甲素為冬凌草的主要抗癌成分，屬對(duì)映貝殼杉烯二萜類(lèi)化合物，對(duì)多種人體癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用。徐文等[26]研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素在堿性條件下不穩(wěn)定；許潔等[27]研究結(jié)果表明冬凌草甲素水溶液具有熱敏性，且提取率較低。冀春茹等[28]將冬凌草提取液經(jīng)減壓濃縮至稠膏狀直接溶于無(wú)水乙醇，噴入干粉制粒置于鼓風(fēng)機(jī)中低溫烘干，可使冬凌草藥材的提取、干燥和壓片過(guò)程始終在低溫條件下操作，有效防止了高溫條件對(duì)冬凌草甲素的破壞，從而增強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

1.6 皂苷類(lèi)熱敏活性成分

張艷榮等[29]研究發(fā)現(xiàn)不同提取方法的人參皂苷提取率及組成具有較大差異，其中超臨界二氧化碳流體萃取法具有分離工藝簡(jiǎn)單、無(wú)溶劑污染、可保護(hù)熱敏性皂苷物質(zhì)、萃余物再利用價(jià)值高等優(yōu)勢(shì)，可作為熱敏性成分提取優(yōu)選方法。

1.7 揮發(fā)油類(lèi)熱敏活性成分

吳廣通等[30]研究表明，超臨界流體法川芎揮發(fā)油的提取率要明顯高于普通水蒸汽蒸餾法，且可得到更多種類(lèi)的活性物質(zhì)，減少了揮發(fā)油中熱敏活性成分的損失。

1.8 其它類(lèi)熱敏活性成分

1989年WHO證實(shí)優(yōu)質(zhì)葡萄酒中白藜蘆醇可大大降低心臟病發(fā)病率和死亡率，虎杖因含白藜蘆醇成分且含量較高，近年來(lái)倍受關(guān)注。陳易彬等[31]考察虎杖中白藜蘆醇的穩(wěn)定性，結(jié)果表明經(jīng)光、干熱、濕熱和氧化處理，虎杖中白藜蘆醇含量出現(xiàn)大幅度下降，采用堿化鈉鹽生成方式可提高白藜蘆醇的溶解性和穩(wěn)定性，工業(yè)化生產(chǎn)中可維持60℃以下。

2 中藥熱敏活性成分處理工藝

2.1 提取技術(shù)

提取為中藥制藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié),會(huì)影響最終藥物制劑的質(zhì)量和成本及中藥制藥業(yè)的現(xiàn)代化水平。含熱敏活性成分中藥的提取，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)募訜釡囟取⑻崛r(shí)間和提取方式。翟學(xué)佳[32]以丹參藥材酚酸類(lèi)和二萜醌類(lèi)成分的含量為指標(biāo)，考察丹參藥材熱敏性并對(duì)提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果為：丹參藥材的最佳提取工藝為70%甲醇40mL、20℃控溫、超聲提取1h，該工藝適合丹參藥材熱不穩(wěn)定成分的提取。吳廣通[30]通過(guò)考察不同加熱方式對(duì)丹酚酸B提取量的影響，采用從室溫正常升溫到80℃后并保持此溫度提取，可獲得丹酚酸B含量較高的提取物。將丹參在80℃下(溫度波動(dòng)幅度不超過(guò)2℃)得到的直接提取物中丹酚酸B含量要比加熱方式低21.73%；而丹參直接在80℃(溫度波動(dòng)幅度為6℃)水中得到的提取物丹酚酸B含量出現(xiàn)大幅度降低，比加熱方式低55.44%。

揮發(fā)油是中藥提取物的較重要部分，大部分為半萜和倍半萜類(lèi)，沸點(diǎn)較高，屬熱敏性物質(zhì)，在傳統(tǒng)蒸餾加工過(guò)程中，因受熱時(shí)間長(zhǎng)、溫度高，易引起分子重排、氧化、水解甚至聚合反應(yīng)，使揮發(fā)成分遭受破壞。分子蒸餾技術(shù)是近年來(lái)應(yīng)用較多的一種新型分離純化技術(shù)，具有蒸餾溫度低、受熱時(shí)間短、分離程度高等優(yōu)點(diǎn)[33]。目前主要用于中藥揮發(fā)油和油脂類(lèi)等低極性物質(zhì)的提取分離純化。化學(xué)萃取和分子蒸餾法分梯度提取天然維生素E、谷維素、豆甾醇等產(chǎn)品，能最大限度保留藥材的熱敏性成分[34]。大蒜被譽(yù)為“天然抗菌素”， 大蒜的主要活性揮發(fā)油成分對(duì)多種細(xì)菌具有較強(qiáng)的殺滅、抑制作用，并不易產(chǎn)生耐藥性。大蒜油、廣藿香油、姜油、肉桂油等采用分子蒸餾技術(shù)提取效果均較好[35-36]。生物酶解技術(shù)能選擇性地破壞植物細(xì)胞壁，使植物細(xì)胞內(nèi)活性成分更易溶解、擴(kuò)散。生物酶解技術(shù)提取中藥有效成分具有成分浸出率高、減少熱敏成分降解、成本低廉及無(wú)需特殊設(shè)備等優(yōu)勢(shì)[37]。張黎明[38]采用酶解法提取薯蕷皂苷元，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酶解后升溫至90～100℃，溫水浸提70min，與水浸提法相比可使薯蕷皂苷元的提取率由83.8%提高到92.9%。

2.2 濃縮技術(shù)

膜分離技術(shù)可有效減少熱敏性成分在熱濃縮過(guò)程的損失，適宜于含熱敏性物質(zhì)中藥提取液的分離和濃縮。褚晨亮等[39]以傳統(tǒng)蒸發(fā)濃縮技術(shù)為對(duì)照，以穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果顯示蒸發(fā)熱濃縮工藝中熱不穩(wěn)定成分穿心蓮內(nèi)酯損失大，而膜組合濃縮工藝穿心蓮內(nèi)酯的轉(zhuǎn)移率大、損失小，轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)95.6%。真空膜蒸餾是一種新型膜分離技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)常溫條件的濃縮分離，特別適合熱敏性中藥。膜蒸餾幾乎在常壓下進(jìn)行，溶液也無(wú)需加熱到沸點(diǎn)，只要膜兩側(cè)存在適當(dāng)?shù)臏囟炔罴纯蛇M(jìn)行，可利用太陽(yáng)能等廉價(jià)綠色能源[40]。蔡宇等[41]研究發(fā)現(xiàn)采用真空膜蒸餾濃縮益母草提取液，其有效成分基本沒(méi)有損失，且蒸餾通量隨原料溫度和流速增加而增加。

2.3 干燥技術(shù)

噴霧干燥技術(shù)研究始于19世紀(jì)初期。早在1865年，La Mont 提出采用噴霧干燥方法處理蛋白，1872年美國(guó)Samluel Percy關(guān)于噴霧干燥技術(shù)的發(fā)明為噴霧干燥領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)，并申請(qǐng)了專(zhuān)利。中藥提取液采用噴霧干燥，其霧滴表面為水飽和狀態(tài)，霧滴溫度大致等于熱空氣的濕球溫度，因此其溫度并不高，干燥產(chǎn)品質(zhì)量較好，適用于熱敏性物料[42]。盧忠東[43]對(duì)不同溫度下野刺梨汁噴霧干燥前后的維生素C(VC)含量進(jìn)行了比較，無(wú)顯著差異，證明高溫噴霧干燥沒(méi)有改變野刺梨汁中易氧化成分VC的含量。

2.4 新技術(shù)

超臨界流體萃取具有萃取效率高、時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，可在低溫、低氧條件下操作，對(duì)熱不穩(wěn)定和易氧化物質(zhì)尤為適用。吳廣通等[44]證實(shí)超臨界流體法川芎揮發(fā)油成分的提取率要高于普通水蒸汽蒸餾法，且能得到更多種活性物質(zhì)。微波輔助提取是Ganzlert于1986年首先提出利用微波能進(jìn)行萃取的方法[45]，可在短時(shí)間內(nèi)迅速升溫，避免了熱敏性物質(zhì)加熱過(guò)程的結(jié)構(gòu)改變。例如隨溫度的升高，丹參酮提取率下降，加熱溫度過(guò)高還會(huì)使熱敏性的丹參酮類(lèi)物質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。張力等[46]采用微波提取丹參酮，實(shí)驗(yàn)表明需選擇合適的加熱溫度和微波輸出功率。Mattinom等[47]利用微波輔助提取法從紅豆杉中提取紫杉醇可顯著降低提取時(shí)間和成本，有助于保護(hù)熱敏活性成分。高速逆流色譜(HSCCC)技術(shù)以其獨(dú)特的分離優(yōu)勢(shì)，已廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物有效成分的分離純化研究。近年來(lái)，HSCCC與提取及檢測(cè)技術(shù)的聯(lián)用，其在線(xiàn)或離線(xiàn)活性成分的篩選研究方面已取得了不斷進(jìn)步。陳小芬等[48]利用HSCCC技術(shù)分離純化迷果芹中熱不穩(wěn)定及大極性物質(zhì)效果較好，并得到兩個(gè)新化合物。

3 結(jié)語(yǔ)

從中藥生物堿類(lèi)、醌類(lèi)、黃酮類(lèi)、苷類(lèi)、萜類(lèi)等不同類(lèi)型熱敏活性成分及其提取、濃縮、干燥等工藝技術(shù)進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)中藥熱敏性活性成分研究進(jìn)展做一綜述，為中藥熱敏活性成分的提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑工藝的合理設(shè)計(jì)和中藥質(zhì)量保證提供參考依據(jù)。微波提取法、超臨界萃取、高速逆流色譜法、酶解法等中藥熱敏活性成分處理新技術(shù)具有較好的發(fā)展前景，將是今后熱敏活性成分研究的主流方向，仍需要進(jìn)一步完善。在熱敏活性成分的濃縮方面，膜分離技術(shù)發(fā)展前景好、投入成本低，是適合熱敏中藥工業(yè)生產(chǎn)的最佳選擇之一。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法的進(jìn)一步發(fā)展，中藥熱敏性成分的提取、濃縮、干燥等新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，將為中藥制劑和質(zhì)量控制技術(shù)的提高奠定基礎(chǔ)。

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(責(zé)任編輯：李嵐春)

2014-07-04

劉小紅(1990-)，女，江西中醫(yī)藥大學(xué)在讀生，研究方向?yàn)橹兴幓钚猿煞旨百|(zhì)量評(píng)價(jià)。

劉建群(1970-)，男，博士，江西中醫(yī)藥大學(xué)教授，研究方向?yàn)橹兴幓钚猿煞旨百|(zhì)量評(píng)價(jià)。E-mail:liu5308@sina.com.

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