馬淑芳(綜述)，王運興，孫麗靜(審校)

(河北省唐縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 072350)

胰島β細胞功能進行性喪失是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的根本機制，確診該病時其功能多喪失約50%。如何妥善控制血糖、更有效保護β細胞功能、揚長避短并改善糖尿病結(jié)局，一直廣受關(guān)注。常規(guī)治療T2DM的藥物有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類及胰島素等。而胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是人體強有力的促胰島素分泌肽類激素，通過G蛋白偶聯(lián)受體代謝途徑可調(diào)控血糖。最近，以GLP-1代謝途徑為治療靶點的GLP-1類藥物，主要有兩大類即GLP-1類似物和DPP-4抑制劑。GLP-1類藥物具有改善β細胞功能并阻止其凋亡、促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空、抑制食欲等作用，從而發(fā)揮其獨特的多環(huán)節(jié)降糖效應(yīng)。該文就GLP-1相關(guān)藥物在T2DM治療中的應(yīng)用進展予以綜述。

1 GLP-1

GLP-1是正常人進餐、口服或靜脈注射葡萄糖后刺激腸道而釋放的腸促胰島素激素，主要由小腸下段和結(jié)腸的L細胞分泌，在胰腺的α細胞、腦干和下丘腦中也有少量存在。生理功能主要包括：通過G蛋白偶聯(lián)受體途徑調(diào)控胰島素基因表達，增加胰島素的生物合成；增加β細胞積聚，促進β細胞分化，減少凋亡；劑量依賴性地延緩胃排空、產(chǎn)生短暫飽脹感減退食欲；調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌而影響葡萄糖代謝；通過作用于下丘腦降低熱量攝取[1-2]。作為腸促胰素激素之一，GLP-1集多效于一身。在T2DM患者中，GLP-1的分泌受損，且生理功能顯著降低。外源性GLP-1刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素的作用呈葡萄糖濃度依賴性：血糖正常時，靜脈注射生理量GLP-1能顯著增加胰島素分泌，低血糖狀態(tài)時，其促胰島素分泌作用減弱，此時繼續(xù)輸注，血糖不再下降。因此，發(fā)生低血糖的風(fēng)險較低。

2 GLP-1類藥物

以GLP-1代謝途徑為治療靶點的GLP-1類藥物，目前的研究主要集中在兩條途徑上：對DPP-4不敏感的長效GLP-1類似物；選擇性DPP-4抑制劑。

2.1GLP-1類似物 GLP-1類似物有多種，包括艾塞那肽、利拉魯肽等。其臨床應(yīng)用的有效性和安全性已獲多項臨床研究證實。

2.1.1艾塞那肽 艾塞那肽于2005年4月由美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，2009年8月在中國上市。由39個氨基酸組成，與人類GLP-1有53%同源性，與GLP-1受體具有高親和力，且不被DPP-4降解；半衰期為2.4 h，皮下注射后生物活性可持續(xù)10 h[3]。使用方法：5 μg或10 μg皮下注射，每日2次。目前，每周1次的劑型已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床[3]。有研究顯示，兩種劑型降低體質(zhì)量的作用相似，每周1次的劑型降糖作用更強；主要不良反應(yīng)惡心的發(fā)生率更低，應(yīng)用更方便。與胰島素促泌劑相似，艾塞那肽亦可降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，但有減少餐后血糖漂移、低血糖事件及減輕體質(zhì)量等益處；艾塞那肽(10 μg皮下注射，每日2次)或甘精胰島素(每日1次)治療比較，兩者均使HbA1c降低，甘精胰島素主要降空腹血糖，而艾塞那肽組既可有效改善餐后血糖，餐后2 h及全天的血糖漂移更少，低血糖發(fā)生率更低，且更好地兼顧血糖與體質(zhì)量[4-5]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽短程給藥，加快胰島素分泌，可使血漿胰島素濃度增加高達3倍多，尤其是第一時相，促使分泌模式向正常轉(zhuǎn)變，但是，胰島β細胞功能改善是否可以持續(xù)長久，仍有待觀察[6]。

2.1.2利拉魯肽 利拉魯肽目前已在歐洲、日本和美國等地上市，我國也于2011年6月上市。其分子結(jié)構(gòu)與人GLP-1具有97%的同源性。利拉魯肽更換了1個氨基酸，并增加了1個不易被DDP-4降解的16碳棕櫚酰側(cè)鏈，使其更具代謝穩(wěn)定性，半衰期延長至12～14 h。故皮下注射每日1次，即能保持有效藥物濃度[7]。臨床有效性和安全性，同樣已有利拉魯肽對糖尿病的療效和作用系列研究作出評價(liraglufide effectand action in diabetes，LEAD)。無論是否聯(lián)合其他降糖藥，利拉魯肽均能有效降低血糖。利拉魯肽可改善第一時相及由精氨酸刺激的胰島素分泌，控制HbA1c比格列美脲、甘精胰島素效果更好，而其低血糖及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率等方面與甘精胰島素?zé)o顯著差別[8-10]。薈萃分析表明，利拉魯肽在控制體質(zhì)量、降低血壓方面均存在優(yōu)勢，尤其基線血壓較高者更為明顯[11]。此外，利拉魯肽還可以改善T2DM患者的血脂譜、C反應(yīng)蛋白和腦鈉肽水平，從而降低心血管風(fēng)險。輕中度腎功能不全對其藥動學(xué)無明顯影響[8]。

2.1.3利拉魯肽與艾塞那肽 利拉魯肽與艾塞那肽比較，兩者減輕體質(zhì)量效果相似，但前者耐受性更好，具有更高的人GLP-1同源性，抗體生成率更低(8.6% vs 43%)，為期26周的LEAD-6對比研究顯示，對二甲雙胍和(或)磺脲類藥物極量治療仍控制不佳者，加用利拉魯肽(1.8 mg，每日1次)能更有效地控制血糖，降低HbA1c比艾塞那肽(10 μg，每日2次)效果更顯著，分別降低了1.12%和0.79%，有更多患者達到HbA1c<7%(54% vs 43%)，利拉魯肽引起的惡心持續(xù)時間更短，數(shù)周后發(fā)生率顯著降低，并與安慰劑相當(dāng)[12]?？梢?，與艾塞那肽相比，利拉魯肽控制血糖、HbA1c及改善胰島β細胞功能更具優(yōu)越性，且不良反應(yīng)更少[13-14]。

2.2DPP-4抑制劑 DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀等。作為一種基于腸促胰素的新型口服降糖藥，DPP-4抑制劑擁有全新的作用機制和獨特的胰島α細胞調(diào)控效應(yīng)，不與其他降糖藥物、降壓藥、降脂藥、抗血小板藥物等發(fā)生作用。DPP-4抑制劑能夠安全、有效地降低血糖，且對血壓、血脂譜、生活質(zhì)量均有益處，低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率僅為磺脲類藥物的1/5[15]。DPP-4抑制劑具有延緩或逆轉(zhuǎn)T2DM自然病程的潛能。因此，這類藥物為T2DM治療學(xué)進展帶來了新的希望。目前，DPP-4抑制劑已被國內(nèi)外多個機構(gòu)和組織納入T2DM治療的臨床路徑。英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署建議，若無法耐受多項治療或存在顯著的低血糖風(fēng)險，此類制劑可作為一線藥物或基于二甲雙胍的聯(lián)合用藥[16]。最近，日本學(xué)者亦認為其可作為綜合性治療的一種合理藥物選擇[17]。

2.2.1西格列汀 西格列汀的降糖作用呈劑量依賴性，表現(xiàn)為鐘型曲線，臨床推薦劑量為100 mg，每日1次，此時效應(yīng)最強。西格列汀可有效控制血糖；低血糖發(fā)生率極低，顯著低于磺脲類和或胰島素聯(lián)用[18]；不增加體質(zhì)量或輕度減輕體質(zhì)量。單用二甲雙胍控制不佳時，有隨機對照研究采用二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+吡咯列酮，結(jié)果顯示，降糖效應(yīng)相似，前者不導(dǎo)致水腫或體質(zhì)量增加，提示西格列汀的耐受性更好[19]；另有研究采用二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+格列美脲后，HbA1c均達標(biāo)，兩藥降HbA1c效果相似；加用西格列汀的低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲，分別為7%、22%；對體質(zhì)量影響上，加用西格列汀者體質(zhì)量略降低0.8 kg，而格列美脲則增加1.2 kg[20]。對二甲雙胍聯(lián)用一種磺脲類控制不佳者，加用西格列汀或吡咯列酮后改善整體血糖效應(yīng)相當(dāng)，但加用西格列汀，在控制空腹血糖方面則略遜一籌[21]。

2.2.2維格列汀 維格列汀于2011年8月在中國正式批準(zhǔn)上市。作為一種高選擇性的DPP-4抑制劑，與GLP-1類似物不同，維格列汀不影響胃排空，具有良好的耐受性、有效性和安全性[22]。其主要通過增強胰島α細胞和β細胞對葡萄糖的反應(yīng)性而控制血糖。因此不論單藥，還是聯(lián)用(二甲雙胍、胰島素)，均效果肯定，并且比磺脲類具有更低的低血糖發(fā)生率，尤其適合老年T2DM患者而不需要調(diào)整劑量。該藥優(yōu)勢獨特，臨床應(yīng)用前景廣闊，為T2DM治療提供了新選擇。

2.2.3沙格列汀 沙格列汀于2011年5月獲準(zhǔn)上市，是首個被我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)、具有單藥和與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM的雙適應(yīng)證DPP-4抑制劑。無論是作為單藥治療還是與二甲雙胍的聯(lián)合治療，沙格列汀均有效促進胰島素分泌，降低HbA1c水平，改善血糖控制，且低血糖發(fā)生率低，無胃腸道不良反應(yīng)，具有較好的安全性和耐受性。推薦劑量為5 mg，每日1次給藥，服用時間不受進餐影響[23]。

2.2.4利格列汀 利格列汀由勃林格殷格翰公司開發(fā)，優(yōu)勢在于主要經(jīng)糞便排泄，靜脈給藥經(jīng)腎排泄量約30.8%，口服約5%，患者耐受性好，無需定期復(fù)查肝腎功能，且不影響體質(zhì)量，藥物相互作用少，低血糖發(fā)生率低，與二甲雙胍聯(lián)用效果較佳。在日本進行的一項利格列?、笃谂R床試驗證實，5 mg或10 mg，每日1次，口服52周，具有良好的安全性和耐受性，且不增加低血糖的風(fēng)險或體質(zhì)量增加[24]。在低血糖、體質(zhì)量增加和心血管終點事件或中風(fēng)方面，利格列汀不次于常規(guī)降糖藥物，特別是二甲雙胍和磺脲類，比格列美脲更安全[25]。

2.3GLP-1類似物與DPP-4抑制劑 GLP-1類似物因其降糖作用更顯著，且還能帶來一些降糖外的獲益，已成為T2DM的新型重要藥物，臨床應(yīng)用日趨普遍。但其不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、誘發(fā)感染、急性胰腺炎、甲狀腺髓樣癌、肝腎功能損害等，同樣不容忽視。因此，有待于臨床實踐進一步驗證。

DPP-4抑制劑降血糖安全、有效，對血壓、血脂譜、生活質(zhì)量均有益處，藥物間相互作用少，不良反應(yīng)發(fā)生率低。因此，在動物實驗中，DPP-4抑制劑尚具有延緩或逆轉(zhuǎn)T2DM自然病程的潛能，尤其振奮人心。與GLP-1類似物相比，已有更多證據(jù)支持，DPP-4抑制劑的治療依從性更高，臨床耐受性更好。目前，DPP-4抑制劑已被國內(nèi)外多個機構(gòu)和組織納入T2DM治療的臨床路徑[26]。

3 小 結(jié)

對于T2DM這種復(fù)雜的、不斷進展的代謝性疾病，主要治療目標(biāo)是控制血糖及預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。GLP-1類似物及DPP-4抑制劑作為新型的降糖藥物，在降糖的同時，對β細胞有保護作用及降低心血管危險因素。后者為口服劑型，故其依從性好，在臨床應(yīng)用更為普遍。目前，此類藥物已被我國2010年《中國2型糖尿病防治指南》列為T2DM治療推薦用藥，用于二甲雙胍、磺脲類等藥物控制未達標(biāo)或不耐受患者的備選聯(lián)合用藥，在糖尿病治療領(lǐng)域前景廣闊。

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