曾朝陽譚琛梁婷

子宮腺肌瘤切除術(shù)后延續(xù)治療方案的多中心臨床研究

曾朝陽①譚琛②梁婷①

目的：比較促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）作為子宮腺肌瘤切除術(shù)后延續(xù)治療方案的治療效果。方法：選取本院婦科及湖南省郴州市第一人民醫(yī)院婦科2010年1月-2012年1月行子宮腺肌瘤切除術(shù)住院患者160例，按隨機數(shù)字表法分為A組（GnRH-a治療組）80例和B組（LNG-IUS治療組）78例（2例患者因?qū)m內(nèi)環(huán)脫落退出），隨訪2年對比各組療效。結(jié)果：兩組復(fù)發(fā)率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后2年疼痛強度、影響活動程度、活動力喪失等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A組術(shù)后6個月子宮體積明顯小于B組[（65.7±17.3）cm3vs（79.6±17.1）cm3，P=0.0035]。兩組的疼痛評分、血紅蛋白和CA-125比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：促性腺激素釋放激素激動劑和左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)均可作為子宮腺肌瘤切除術(shù)后延續(xù)治療方案，促性腺激素釋放激素激動劑有利于術(shù)后早期控制子宮體積。

子宮腺肌瘤； 促性腺激素釋放激素激動劑； 左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

子宮腺肌瘤（Adenomyoma）是指子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層，表現(xiàn)為局限性結(jié)節(jié)狀病灶的子宮腺肌癥特殊類型[1]。子宮腺肌瘤是婦科常見疾病，以育齡婦女多見，近年來發(fā)病率呈逐漸升高且發(fā)病年齡呈下降趨勢[2]。單純保守手術(shù)或藥物治療復(fù)發(fā)率高，其根治方法是切除子宮。如何在保留子宮的基礎(chǔ)上最大限度降低或延緩復(fù)發(fā)已成為治療子宮腺肌瘤的重要課題。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為多中心、前瞻性臨床研究，選取2010年1月1日-2012年1月1日本院婦科及湖南省郴州市第一人民醫(yī)院婦科收治的160例行子宮腺肌瘤切除術(shù)住院患者。納入觀察的患者符合下列標準：（1）病理診斷為子宮腺肌瘤；（2）年齡≤45歲；（3）要求保留生育功能；（4）子宮腺肌瘤病灶≥3 cm，但≤10 cm；（5）子宮大小≤12孕周。排除標準：（1）術(shù)前半年內(nèi)使用過激素類藥物；（2）留置宮內(nèi)節(jié)育器放置禁忌。按隨機數(shù)字表法分為A組（GnRH-a治療組）和B組（LNG-IUS治療組）。B組治療過程中若出現(xiàn)宮內(nèi)環(huán)脫落，視為病例脫落，不納入隨訪。共有158例患者納入研究，其中B組有2例患者因?qū)m內(nèi)環(huán)脫落退出，A組和B組分別入組患者80例、78例。兩組患者的年齡、痛經(jīng)程度、疼痛評分、術(shù)前腺肌瘤直徑、子宮體積、血紅蛋白、CA-125等一般資料的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

CA-125 （×103U/L）A組（n=80） 37.3±4.6 85.3±17.6 81.2±18.4 3.5±1.2 7.5±1.2 4.9±1.6 169.3±47.3 89.3±16.4 79.5±17.2 B組（n=78） 37.7±4.7 83.4±15.4 79.3±16.4 3.7±1.3 6.8±1.3 4.7±1.4 173.6±53.1 88.9±15.8 76.8±21.3 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 年齡（歲）疼痛強度（分）影響活動程度（分）活動能力喪失（點）VAS疼痛評分（分）腺肌瘤直徑（cm）子宮體積（cm3）血紅蛋白（g/L）

1.2 治療方案

1.2.1 術(shù)前準備 常規(guī)術(shù)前實驗室檢查，了解患者有無貧血；行陰道B超檢查，確認子宮的大小以及腺肌瘤的病位、范圍；血清CA-125等腫瘤標志物水平檢測。術(shù)前常規(guī)口服瀉藥，清潔洗腸并陰道沖洗，術(shù)前半小時預(yù)防性應(yīng)用抗生素，麻醉方式均為氣管插管全身麻醉，麻醉后留置導(dǎo)尿管。體位為頭低臀高，膀胱結(jié)石位。

1.2.2 手術(shù) 腹腔鏡子宮腺肌瘤病灶切除術(shù)參照《實用婦科腹腔鏡手術(shù)學(xué)》所述步驟進行[3]。取臍輪切口放置10 mm套管形成二氧化碳氣腹，氣腹壓力約為13～15 mm Hg，置入腹腔鏡檢查盆腔及腹腔的情況，在腹腔鏡的引導(dǎo)下取左右下腹麥氏點及恥骨聯(lián)合上2～3 cm左旁開2～3 cm作為第二、三、四穿刺孔，采用四孔操作法。于腺肌瘤突起較明顯部位用單極電刀線性切開，如病灶累及子宮漿膜層則于病灶外緣梭型切開，以單極電刀將病灶盡量且凈。鏡下判斷病灶切凈的標準為：子宮體積大小基本正常，創(chuàng)面組織的彈性良好，肉眼下無明顯的病灶。用1.0可吸收線縫合2層，內(nèi)層為U型縫合4～5針，外層則內(nèi)翻褥式縫合，檢查沖洗盆腔后，再在宮腔內(nèi)放置曼月樂環(huán)，術(shù)閉。所有切除后標本均送病理檢查。

1.2.3 術(shù)后治療 A組給予GnRH-a治療（諾雷德，英國阿斯利康制藥，3.6 mg/次，手術(shù)次日皮下注射，每4周1次，共6次）。B組給予LNG-IUS治療（曼月樂，德國拜耳制藥）。B組患者于術(shù)中放置LNG-IUS，于宮頸口處保持2 cm剪斷尾絲。術(shù)后1個月B超確定LNG-IUS環(huán)位置正常。

1.2.4 隨訪 所有患者均進行跟蹤隨訪，隨訪時間為2年，時間點為術(shù)后6個月、1年和2年。

1.3 評估指標 （1）術(shù)后6個月、1年、2年和累計復(fù)發(fā)率；（2）術(shù)后2年痛經(jīng)程度和疼痛評分，其中疼痛評分采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）法評估[4]；（3）超聲檢查：測定子宮的長徑、前后徑和橫徑，按公式計算子宮體積=0.523×長徑×前后徑×橫徑[5]；（4）實驗室檢查，包括血紅蛋白、CA-125。

1.4 評價標準

1.4.1 復(fù)發(fā)診斷標準 在隨診過程中，患者痛經(jīng)或經(jīng)血過多癥狀加重、B超檢查發(fā)現(xiàn)子宮較術(shù)前增大診斷為復(fù)發(fā)。

1.4.2 痛經(jīng)程度分級標準 采用國際通用的慢性疼痛分級問卷法（chronic pain grade questionnaire）。根據(jù)問卷所得計算其疼痛強度（0～100分）、影響活動程度（0～100分）、活動力喪失（0～6點），按以下標準分級：（1）0級，疼痛強度為0，活動能力喪失為0；（2）l級，疼痛強度＜50，活動能力喪失＜3點；（3）2級，疼痛強度≥50，活動能力喪失＜3點；（4）3級，活動能力喪失為3點或4點，不論疼痛強度；（5）4級，活動能力喪失為5點或6點，不論疼痛強度，評級越高，表示痛經(jīng)越重[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組副作用情況的比較 A組均在用藥2個月內(nèi)閉經(jīng)，28例不同程度出現(xiàn)多汗、潮熱、陰道干燥、性欲下降等低雌激素癥狀，予甾體激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)。B組中有62例出現(xiàn)經(jīng)期延長、月經(jīng)淋漓不盡等情況，予對癥處理后均可緩解。

2.2 兩組復(fù)發(fā)情況的比較 兩組的復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組術(shù)后2年痛經(jīng)改善程度的比較 兩組患者術(shù)后2年疼痛強度、影響活動程度、活動力喪失等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組復(fù)發(fā)情況的比較 例（%）

2.4 隨訪指標 A組術(shù)后6個月的子宮體積（65.7±17.3）cm3明顯小于B組的（79.6±17.1）cm3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0035），而其余指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表3 兩組術(shù)后2年痛經(jīng)改善程度（±s）

表3 兩組術(shù)后2年痛經(jīng)改善程度（±s）

組別 疼痛強度（分）影響活動程度（分）活動能力喪失（點）A組（n=80） 17.3±4.6 20.1±4.7 0.4±0.1 B組（n=78） 16.4±3.4 19.8±4.5 0.4±0.1 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 兩組隨訪指標的比較（±s）

表4 兩組隨訪指標的比較（±s）

組別 時間 VAS疼痛評分（分） 子宮體積（cm3） 血紅蛋白（g/L） CA-125（×103U/L）A組（n=80） 術(shù)前 7.5±1.2 169.3±47.3 89.3±16.4 79.5±17.2 6個月 1.8±0.6 65.7±17.3 89.3±16.4 22.4±7.2 第1年 1.8±0.4 71.3±12.2 92.3±17.4 21.5±8.2 第2年 1.6±0.3 69.3±12.4 98.6±16.2 16.8±7.6 B組（n=78） 術(shù)前 6.8±1.3 173.6±53.1 88.9±15.8 76.8±21.3 6個月 1.7±0.3 79.6±17.1 91.4±14.2 23.1±7.6 第1年 1.8±0.4 76.6±18.6 94.3±17.2 20.2±7.3 第2年 1.6±0.3 73.6±18.2 102.3±19.2 14.8±6.4

3 討論

腹腔鏡下子宮腺肌瘤切除術(shù)是生育期子宮腺肌瘤患者標準的保守治療措施，最大限度保留患者器官的完整性，但也不能回避術(shù)后高復(fù)發(fā)率[7]。研究顯示，腹腔鏡子宮腺肌瘤切除術(shù)后2年癥狀復(fù)發(fā)率達36%[8]。腹腔鏡下子宮腺肌瘤切除術(shù)中徹底清除病灶幾乎不可能，術(shù)中若穿透宮腔盡可能避免縫合子宮內(nèi)膜層，但在縫合創(chuàng)面時仍有子宮內(nèi)膜移植于肌層或腹膜，形成新的子宮內(nèi)膜異位病灶的隱患。因此術(shù)后輔助藥物治療達到消除或抑制殘存的病灶，預(yù)防醫(yī)源性的播散及防止復(fù)發(fā)是非常重要的[9]。制訂子宮腺肌瘤切除手術(shù)后延續(xù)治療方案以降低或延緩復(fù)發(fā)是治療子宮腺肌瘤的重要課題。

促性腺激素釋放激素（GnRH）是下丘腦分泌的10肽激素，是神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互聯(lián)系的重要信號分子，對生殖調(diào)控具有重要意義。其中促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin Releasing Hormone agonist，GnRH-a）因其抑制性激素釋放的特性，可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、功血等疾病。有研究表明，子宮腺肌瘤病灶中存在雌激素受體，被認為是一種雌激素依賴性疾病[10]。文獻[11]報道，第1次用藥后4周，血雌激素水平就已降至極低水平，故用GnRH-a治療子宮腺肌病，使得相當長一段時間體內(nèi)維持一種低雌激素狀態(tài)，消除了雌激素對子宮腺肌病病灶的持久刺激作用，從而使病灶縮小、萎縮，達到治療目的。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（1evonorgestrelintrauterine system，LNG-IUS，曼月樂）是一種新型的避孕藥具，將其放置于子宮腺肌病患者的官腔內(nèi)，通過緩慢而穩(wěn)定地釋放低劑量的左炔諾孕酮，作用于子宮內(nèi)膜，引起蛻模樣變、上皮萎縮及產(chǎn)生直接的血管改變，使異位的子宮內(nèi)膜病灶萎縮，達到治療子宮腺肌病的目的[12]。

GnRH-a和LNG-IUS各有優(yōu)劣：GnRH-a起效快，但價格較高；LNG-IUS起效慢，但藥效持續(xù)4～5年[13]。GnRH-a和LNG-IUS在子宮腺肌瘤切除手術(shù)后延續(xù)治療中的比較鮮有報道。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后痛經(jīng)程度均較術(shù)前改善，兩組復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組復(fù)發(fā)率均在1.5%以內(nèi)，療效顯著，提示促性腺激素釋放激素激動劑和左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)均可用于子宮腺肌瘤切除術(shù)后延續(xù)治療。

子宮體積增大可伴有內(nèi)臟壓迫癥狀，與子宮腺肌瘤切除手術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系緊密。本研究結(jié)果顯示，GnRH-a治療組術(shù)后6個月子宮體積明顯小于LNGIUS治療組，提示GnRH-a有利于術(shù)后早期子宮體積的控制。GnRH-a價格較高，一定程度限制了其在臨床上的使用。本研究方案中GnRH-a使用周期為半年，有效降低了復(fù)發(fā)率和子宮體積，并且副作用輕微GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS是否可以進一步減低子宮腺肌瘤切除手術(shù)后復(fù)發(fā)率仍需臨床研究的證實。

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Multi-center Clinical Research on Follow-up Treatment after Resection of Uterine Adenomyoma/

ZENG Chao-yang，TAN Chen，LIANG Ting.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：051-054

Objective：To compare the effect of follow-up treatment after resection of uterine adenomyoma between GnRH-a and LNG-IUS.Method：160 patients with uterine adenomyoma resection in the gynaecology of our hospital and the first people’s hospital of Chenzhou city were divided into the group A（GnRH-a） for 80 cases and the group B（LNG-IUS）for 78 cases（2 patients with intrauterine ring off and quit）.Compared the curative effect of each group were followed up for 2 years.Result：There was no significant difference in recurrence rate at 2 years after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.There were no significant differences in pain intensity，the degree of activity，loss of activity at 2 years after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.Uterine volume in group A was significantly less than that in group B at 6 months after resection of uterine adenomyoma[（65.7±17.3）cm3vs （79.6±17.1）cm3，P=0.0035].There were no significant differences in VAS，hemoglobin，CA-125 after resection of uterine adenomyoma between two groups（P＞0.05）.Conclusion：GnRH-a and LNG-IUS can be used as follow-up therapy after resection of uterine adenomyoma.GnRH-a may be good for controlling uterine volume in early period of post operation.

Uterine adenomyoma； GnRH-a； LNG-IUS

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.017

2014-04-22） （本文編輯：歐麗）

①南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 廣東 廣州 510315

②湖南省郴州市第一人民醫(yī)院

曾朝陽

First-author’s address：Traditional Chinese Medicine-Integrated Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510315，China