周阿成(綜述)，李春偉，王敏英(審校)

(無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科，江蘇 無(wú)錫 214001)

克羅恩病(Crohn disease，CD)是一種原因不明的腸道慢性非特異性、潰瘍壞死性炎癥，常常伴有肉芽組織增生。1932年，由Crohn首先報(bào)道，大約有35%的CD患者并發(fā)肛瘺[1]，在確診的前10年內(nèi)有21%會(huì)發(fā)展成肛瘺，僅5%的患者首先表現(xiàn)為肛瘺而無(wú)腸道炎癥[2]。CD肛瘺有多種不同的表現(xiàn)，瘺管的形成意味著病程更具有侵襲性。CD肛瘺的治療是一個(gè)復(fù)雜的臨床問(wèn)題，以保守治療為主，單純的外科干預(yù)術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)34%[3]。

1 瘺管的診斷

CD肛瘺的診斷應(yīng)包括肛瘺的類型、位置及與括約肌之間的關(guān)系。目前認(rèn)為，評(píng)估CD肛瘺最好的檢查方法為磁共振成像和腔內(nèi)超聲。磁共振成像能從矢狀面、冠狀面和橫截面獲得多個(gè)方位的圖片，能夠分辨肛管直腸周圍的肌肉與瘺管的走行，被認(rèn)為是復(fù)雜性肛瘺術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。楊柏霖等[5]研究發(fā)現(xiàn)，磁共振成像對(duì)復(fù)雜性肛瘺內(nèi)口的檢出率達(dá)84%，原發(fā)主管及支管的檢出率分別為100%和94.7%。高分辨率的三維腔內(nèi)超聲能夠區(qū)分其他類型的肛瘺，與CT和MRI比較能更加準(zhǔn)確地辨別瘺管與括約肌之間的關(guān)系。Siddiqui等[6]對(duì)磁共振成像和腔內(nèi)超聲進(jìn)行了敏感性和特異性的Meat分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)磁共振成像對(duì)肛瘺的靈敏度和特異度分別為87%(95%CI0.63～0.96)和69%(95%CI0.51～0.82)；腔內(nèi)超聲對(duì)肛瘺的靈敏度和特異度分別為87%(95%CI0.70～0.95)和43%(95%CI0.21～0.69)。通過(guò)磁共振成像基礎(chǔ)得分來(lái)評(píng)價(jià)CD肛瘺的嚴(yán)重程度的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)過(guò)英夫利昔治療敏感組的肛周活動(dòng)指數(shù)和C反應(yīng)蛋白顯著下降，但是磁共振成像值無(wú)明顯改變，磁共振成像結(jié)果顯示敏感組仍然有炎性反應(yīng)，有57%的復(fù)發(fā)率[7]。磁共振成像可以對(duì)英夫利昔治療CD肛瘺的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，但長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，僅50%的患者M(jìn)RI顯示與臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡一致[8]。

2 CD肛瘺的治療

2.1抗生素 抗生素多用于CD肛瘺的炎癥活動(dòng)期，主要包括甲硝唑和環(huán)丙沙星。多項(xiàng)非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)證實(shí)，甲硝唑治療CD肛瘺有效，臨床應(yīng)用劑量通常為750～1000 mg/d，6～8周后起效[2]。Bernstein等[9]報(bào)道了連續(xù)21例患者，每日接受20 mg/kg甲硝唑治療，83%的患者肛瘺閉合。West等[10]通過(guò)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，環(huán)丙沙星聯(lián)合英夫利昔治療CD肛瘺的療效顯著優(yōu)于單用英夫利昔?？股刂委烠D肛瘺缺乏隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，而且停藥后肛瘺可能會(huì)復(fù)發(fā)，治療時(shí)多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2.2氨基水楊酸類 氨基水楊酸類主要是柳氮磺胺吡啶，作為治療CD的經(jīng)典用藥，其經(jīng)腸道細(xì)菌分解主要產(chǎn)生5-氨基水楊酸和磺胺吡啶，其中起主要藥物作用的是5-氨基水楊酸，其具有抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)加氧酶和酯氧化酶的活性，抑制各種炎性細(xì)胞的活化，保護(hù)腸道黏膜，主要用于中或重型經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療有所緩解者。5-氨基水楊酸通過(guò)局部灌腸和制成栓劑對(duì)肛周CD有明顯的改善[11]。

2.3免疫調(diào)節(jié)劑 臨床主要包括硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤及環(huán)孢素，主要是通過(guò)抑制T、B細(xì)胞的功能，從而減少細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-6)及腫瘤壞死因子和干擾素等的生成。6-巰基嘌呤或其藥物前體硫唑嘌呤結(jié)合甲硝唑是治療CD肛瘺的一線藥物[3]。Dejaco等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)抗生素聯(lián)合免疫抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑和環(huán)丙沙星應(yīng)用8周后可使瘺管的流液量減少50%，有25%的患者瘺管關(guān)閉，加用硫唑嘌呤治療在20周內(nèi)效果更佳(48%)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，靜脈應(yīng)用大劑量的環(huán)孢素能夠有效治療CD肛瘺，主要用于對(duì)柳氮磺胺吡啶、糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的患者，口服維持劑量時(shí)癥狀通常會(huì)復(fù)發(fā)[13]。其中，硫嘌呤類在孕期也可以繼續(xù)使用，不會(huì)增加流產(chǎn)、胎兒先天性畸形或感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.4生物制劑 目前臨床上應(yīng)用最多的是英夫利昔，它為人-鼠嵌合性抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體，在CD誘導(dǎo)緩解和維持治療方面具有一定的療效。

CD誘導(dǎo)緩解主要用于對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效的活動(dòng)性CD患者，治療方案有兩種：第一種采用0-2-6周治療方案，劑量為5 mg/kg；第二種是每8周1個(gè)療程，連續(xù)應(yīng)用2～3個(gè)療程，劑量為5 mg/kg。研究認(rèn)為，前者的療效較優(yōu)，主要是輸液反應(yīng)、遲發(fā)型過(guò)敏及抗體的形成發(fā)生率低，因此臨床大多采用第一種誘導(dǎo)緩解治療方案[15]。維持治療主要適用于腸道CD和瘺管型CD患者采用英夫利昔聯(lián)合足量免疫抑制劑成功誘導(dǎo)緩解后病情再次惡化或存在此風(fēng)險(xiǎn)者；不能減少糖皮質(zhì)激素用量或停用糖皮質(zhì)激素者。治療方案為每8周給藥1次，劑量為5 mg/kg；若無(wú)效可臨時(shí)增加至10 mg/kg,使正常劑量5 mg/kg重新對(duì)患者有效[16]。2007年，Hanauer等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放的英夫利昔對(duì)中、重度CD患者的維持緩解用藥間隔研究，結(jié)果顯示間隔8周比間隔12周用藥的療效更好。Sands等[18]對(duì)306例CD肛瘺患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示，患者分別于第0、2、6周進(jìn)行一次英夫利昔5 mg/kg治療，在第10、14周仍有效者以每8周間隔行安慰劑或英夫利昔5 mg/kg治療，結(jié)果顯示英夫利昔組維持緩解時(shí)間(平均大于40周)顯著長(zhǎng)于安慰劑組(平均14周)；在54周時(shí)，無(wú)引流性瘺管患者的比例也高于安慰劑組，分別為36%和19%。

一項(xiàng)用英夫利昔(19例)和阿達(dá)木單抗(10例)治療CD肛瘺的研究結(jié)果顯示，78.94%的患者經(jīng)過(guò)英夫利昔治療后有>50%的瘺管閉合，而阿達(dá)木治療中僅有50%的患者達(dá)到這一效果；英夫利昔治療52周后仍有46.15%的患者能夠緩解。Karmiris等[8]運(yùn)用磁共振成像評(píng)價(jià)英夫利昔治療CD肛瘺的療效，對(duì)比治療前后磁共振成像檢查的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短期治療(29例)后瘺管的數(shù)目和炎癥活動(dòng)分別減少13.8%和55.2%，中期治療(25例)后分別減少56%和52%，長(zhǎng)期治療(13例)后分別減少15.4%和31%；CD肛瘺磁共振成像結(jié)果好轉(zhuǎn)中有54.7%的患者臨床癥狀得到改善，短期和中期治療后的磁共振成像結(jié)果顯示活動(dòng)指數(shù)明顯降低。

2.5外科治療 CD肛瘺中有25%～30%的患者需要外科手術(shù)干預(yù)，術(shù)前應(yīng)對(duì)肛周病變的嚴(yán)重程度、肛門括約肌功能、控便情況、伴隨的直腸炎癥、瘺管的數(shù)目及復(fù)雜情況、營(yíng)養(yǎng)狀況及癥狀對(duì)生活質(zhì)量影響的程度進(jìn)行充分評(píng)估[19]。

Alessandroni等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)CD肛瘺手術(shù)治療聯(lián)合英夫利昔局部治療的前瞻性研究，術(shù)后每4～6周瘺管周圍注射英夫利昔(20～25 mg溶于15～20 mL 5%的葡萄糖中)，共有8例患者通過(guò)治療直到所有肛瘺閉合并且掛線移除(平均5次)，其中1例在治療后12個(gè)月瘺管復(fù)發(fā)，3例在治療后19～43個(gè)月(平均35個(gè)月)復(fù)發(fā)，認(rèn)為瘺管切除聯(lián)合肛瘺局部注射英夫利昔是安全的并能有助于瘺管的愈合，但是并不能達(dá)到瘺管的永久愈合。一項(xiàng)前瞻性研究將35例CD肛瘺患者分為三組：11例接受英夫利昔治療(5 mg/kg，第0-2-6周靜脈注射)，10例手術(shù)治療，14例手術(shù)聯(lián)合英夫利昔治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合英夫利昔治療組較手術(shù)組的瘺管愈合時(shí)間顯著縮短，同時(shí)也較英夫利昔組愈合時(shí)間短，接受手術(shù)聯(lián)合英夫利昔治療組較其他兩組瘺管復(fù)發(fā)時(shí)間明顯延長(zhǎng)[21]。纖維蛋白膠可通過(guò)激活凝血酶形成纖維蛋白凝塊，從而機(jī)械的封閉瘺管達(dá)到治療的目的，纖維蛋白膠治療能夠緩解CD肛瘺的癥狀，其中對(duì)單一瘺管的療效更為顯著[22]。Ky等[23]運(yùn)用肛瘺栓治療肛瘺，隨訪8周時(shí)成功率為84%，但隨訪至6.5個(gè)月時(shí)成功率下降至54.6%，其中單純性肛瘺較復(fù)雜性肛瘺有效(70.8% vs 35%),非CD肛瘺療效優(yōu)于CD肛瘺(66.7% vs 26.6%)[24]。同樣，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肛瘺栓治療肛瘺伴有CD和不伴有CD的瘺管閉合率分別為55%和54%，說(shuō)明肛瘺栓不能提高CD肛瘺的愈合[25]。

2.6直腸陰道瘺 直腸陰道瘺是CD肛周病變中最難治的疾病。CD女性患者中5%～10%可發(fā)生直腸陰道瘺[24]。在ACCENTⅡ研究中，接受英夫利昔治療14周后僅有44.8%的患者直腸陰道瘺閉合或有閉合傾向[26]。英夫利昔聯(lián)合外科手術(shù)治療CD并發(fā)直腸陰道瘺的回顧性研究中，51例(平均39歲)患者共行65次手術(shù)，包括掛線引流(35例)、推移皮瓣(8例)、纖維蛋白膠注射(8例)、會(huì)陰修復(fù)(6例)、膠原栓填塞(4例)、球海綿體肌皮瓣(4例)，所有患者在手術(shù)前接受英夫利昔治療，10例患者接受了術(shù)前改道；在接下來(lái)的38.6個(gè)月中，27例(53%)愈合，24例(47%)復(fù)發(fā)；術(shù)前改道的患者中有60%愈合，而未改道的有51%愈合；14例(27%)最終行直腸切除術(shù)[27]。

3 結(jié) 語(yǔ)

肛瘺是CD最常見(jiàn)的并發(fā)癥，有部分CD患者確診前首先表現(xiàn)為肛瘺。CD肛瘺的治療方式有多種，包括藥物治療和手術(shù)治療，兩者聯(lián)合能增加肛瘺的治愈率，尤其是生物制劑的應(yīng)用，很大程度上改善了CD肛瘺患者的生活質(zhì)量。CD肛瘺患者術(shù)前應(yīng)通過(guò)磁共振成像和腔內(nèi)超聲充分評(píng)估瘺管與括約肌間的關(guān)系以及腸道炎癥程度。復(fù)雜型瘺管需外科干預(yù)放置引流線，并合用抗生素、免疫抑制劑、生物制劑治療，治療的最終目標(biāo)是改善癥狀。

[1] Rozpondek P，Zwolińska-Wciso M，Przybylska M，etal.Effectiveness of anti-TNF alpha antibodies in treatment of fistulizing Crohn′s disease[J].Przegl Lek，2011，68(9)：602-605.

[2] Caprilli R，Gassull MA，Escher JC，etal.European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn′s disease:special situations[J].Gut，2006，55 (Suppl 1)：i36-i58.

[3] Schwartz DA，Loftus EV Jr，Tremaine WJ，etal.The natural history of fistulizing Crohn′s disease in Olmsted County,Minnesota[J].Gast roenterol，2002，122(4)：875-880.

[4] Halligan S，Stoker J.Imaging of fistula in ano[J].Radiology，2006，239(1)：18-33.

[5] 楊柏霖,谷云飛,祝新，等.磁共振成像在復(fù)雜性肛瘺診斷中的應(yīng)用[J].中華胃腸外科雜志，2008，11(4)：339-342.

[6] Siddiqui MR，Ashrafian H，Tozer P，etal.A diagnostic accuracy meta-analysis of endoanal ultrasound and MRI for perianal fistula assessment[J].Dis Colon Rectum，2012，55(5)：576-585.

[7] Horsthuis K，Ziech ML，Bipat S，etal.Evaluation of an MRI-based score of disease activity in perianal fistulizing Crohn′s disease[J].Clin Imaging，2011，35(5)：360-365.

[8] Karmiris K，Bielen D，Vanbeckevoort D，etal.Long-term monitoring of infliximab therapy for perianal fistulizing Crohn′s disease by using magnetic resonance imaging[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9(2)：130-136.

[9] Bernstein LH，F(xiàn)rank MS，Brandt LJ，etal.Healing of perineal Crohn′s disease with metronidazole[J].Gastroenterology，1980，79(2)：357-365.

[10] West RL，Vander woude CJ，Hansen BE，etal.Clinical and endosono graphic fistulae in Crohn′s disease with infiximab；a double-blind placebo-controlled study[J].Aliment pharmacol Ther，2004，20(11/12)：1329-1336.

[11] Base A，Wexner SD.Perianal Crohn′s Disease[J].Curr Treat Options Gastroenterol，2002，5(3)：197-206.

[12] Dejaco C，Harrer M，Waldhoer T，etal.Antibiotics and azat hioprine for the treatment of perianal fistulas in Crohn′s disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2003，18(11/12)：1113-1120.

[13] Lichtenstein GR，Abreu MT，Cohen R，etal.American Gastroenterological Association Institute medical position statement on corticosteroids,immunomodulators,and infliximab in infammatory bowel disease[J].Gastroenterology，2006，130(3)：935-939.

[14] 龔劍峰，朱維銘.克羅恩病治療方式的選擇[J].腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，2008，15(3)：179-182.

[15] Barrie A，Kegueiro M.Biologic therapy in the management of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis，2007，13(11)：1424-1429.

[16] 耿學(xué)斯，張志謙.英夫利昔治療克羅恩病進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31(4)：345-347.

[17] Hanauer SB.Risks and benifits of combining immunosuppressives and biological agents in inflammatory bowel disease：is the synergy worth the risk?[J].Gut，2007，56(9)：1181-1183.

[18] Sands BE，Anderson FH，Bernstein CN，etal.Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn′s disease[J].N Eng J Med，2004，350(9)：876-885.

[19] Fichera A，Michelassi F.Surgical treatment of Crohn′s disease[J].J Gastrointest Surg，2007，11(6)： 791-803.

[20] Alessandroni L，Kohn A，Cosintino R，etal.Local injection of infliximab in severe fistulating perianal Crohn′s disease:an open uncontrolled study[J].Tech Coloproctol，2011，15(4)：407-412.

[21] Sciaudone G，Di Stazio C，Limongelli P，etal.Treatment of complex perianal fistulas in Crohn disease: infliximab,surgery or combined approach[J].Can J Surg，2010，53(5)：299-304.

[22] Grimaud JC，Munoz-Bongrand N，Siproudhis L，etal.Fibrin glue is effective healing perianal fistulas in patients with Crohn′s disease[J].Gastroenterology，2010，138(7)：2275-2281.

[23] Ky AJ，Sylla P，Steinhagen R，etal.Collagen fistula plug for the treatment of anal fistulas[J].Dis Colon Rectum，2008，51(6)：838-843.

[24] Singh B，McC Mortensen NJ，Jewell DP，etal.Perianal Crohn′s disease[J].Br J Surg，2004，91(7)：801-814.

[25] O′Riordan JM，Datta I，Johnston C，etal.A systematic review of the anal fistula plug for patients with Crohn′s and non-Crhn′s related fistula-in-ano[J].Dis Colon Rectum，2012，55(3)：351-358.

[26] Sands BE，Blank MA，Patel K，etal.Long-term treatment of rectovaginal fistulas in Crohn′s disease: response to infliximab in the ACCENT Ⅱ Study[J].Clin Gastroenterol Hapatol,2004,2(10):912-920.

[27] Gaertner WB，Madoff RD，Spencer MP，etal.Results of combined medical and surgical treatment of recto-vaginal fistula in Crohn′s disease[J].Colorectal Dis，2011，13(6)：678-683.