孫習(xí)鵬，陸瑤華，郭 澄

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200023)

貝伐珠單抗(bevacizumab，安維汀)是全世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物，它能特異性阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生物效應(yīng)，抑制腫瘤內(nèi)血管新生，延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一、二線(xiàn)治療以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療。貝伐珠單抗的常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)(ADRs)包括高血壓、蛋白尿、動(dòng)靜脈血栓、胃腸道穿孔、出血以及傷口愈合綜合征[1]。胃腸道穿孔的發(fā)生可能威脅到病人生命，本文報(bào)道貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌術(shù)后病人致結(jié)腸-輸尿管瘺的ADRs一例。

1 病例資料

病人，男，54歲，于2012-05-30行姑息結(jié)腸腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示(結(jié))腸盤(pán)狀型中分化腺癌伴壞死，KRAS基因突變型。2012-06-21至2012-09-19予以貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療6個(gè)周期：貝伐珠單抗 400 mg，ivgtt，d 1(首次300 mg)+奧沙利鉑200 mg，ivgtt，d 1+亞葉酸鈣300 mg，ivgtt，d 1+氟尿嘧啶500 mg，靜推，d 1+氟尿嘧啶4.5 g，持續(xù)靜滴，46 h。2012年9月，病人出現(xiàn)水樣腹瀉，未見(jiàn)糞質(zhì)，予以止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥治療，有所好轉(zhuǎn)。2012-10-16 PET/CT示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，綜合評(píng)估病人疾病

進(jìn)展。2012-10-24行第7周期貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療，劑量同前。一周后病人出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，伴腹瀉可見(jiàn)糞質(zhì)，輕度腹脹。糞便常規(guī)示白細(xì)胞2～4個(gè)/HP，血常規(guī)示血小板90×109/L，余正常。予以復(fù)方氨林巴比妥、萬(wàn)古霉素治療，體溫恢復(fù)正常而腹瀉無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。2012-11-21行第8周期貝伐珠單抗400 mg治療，次日后病人開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.6 ℃，血沉、C-反應(yīng)蛋白升高，并訴腰酸、尿痛，有肛門(mén)墜脹感，大便次數(shù)增多。查糞培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)，并予萬(wàn)古霉素抗感染治療，但病人發(fā)熱無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。2012-11-28中段尿培養(yǎng)提示為大腸桿菌感染，調(diào)整抗菌藥物為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3.0 g，ivgtt，bid抗感染治療，用藥后體溫開(kāi)始下降，尿急、尿痛、腰酸癥狀明顯好轉(zhuǎn)。2012-12-01起行第8周期FOLFOX方案化療，病人未出現(xiàn)發(fā)熱、骨髓抑制、惡心、嘔吐等ADRs。予止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥治療，腹瀉情況有所好轉(zhuǎn)，但仍時(shí)有反復(fù)。2012-12-04予第9周期貝伐珠單抗400 mg治療，治療后病人再次出現(xiàn)水樣腹瀉、間斷發(fā)熱、尿急、尿痛等不適。2012-12-17 PET/CT提示直腸吻合口-左輸尿管瘺形成可能。CT尿路造影(CTU)檢查證實(shí)病人存在左側(cè)輸尿管-結(jié)腸瘺，立即停用貝伐珠單抗治療。2013-01-10行結(jié)腸腸段及部分輸尿管切除術(shù)、末端回腸預(yù)防性造瘺術(shù)。術(shù)后病人恢復(fù)可，腹瀉、尿急、尿痛等不適消失。

2 討 論

該病人術(shù)后3周開(kāi)始使用貝伐珠單抗，使用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX 6個(gè)周期后(約3個(gè)月)出現(xiàn)水樣腹瀉癥狀，當(dāng)時(shí)考慮為化療藥物引起的腸道菌群功能失調(diào)，未行進(jìn)一步檢查排除腸道穿孔可能?；仡櫡治霭l(fā)現(xiàn)，此時(shí)病人應(yīng)該已經(jīng)存在結(jié)腸-輸尿管瘺的可能，輸尿管中的尿液直接進(jìn)入腸道導(dǎo)致水樣腹瀉癥狀的發(fā)生。病人之后反復(fù)出現(xiàn)水樣糞便并伴有尿痛、尿急、發(fā)熱及尿道感染，均提示腸道細(xì)菌進(jìn)入泌尿系統(tǒng)引起一系列癥狀。貝伐珠單抗治療約6個(gè)月后，最終證

實(shí)病人存在結(jié)腸-輸尿管瘺。該病例的特點(diǎn)是：(1)腸穿孔位置特殊，造成結(jié)腸-輸尿管瘺管形成；(2)貝伐珠單抗導(dǎo)致的穿孔初期癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為腹瀉和泌尿系統(tǒng)感染。

貝伐珠單抗所致的胃腸道穿孔可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，如胃、小腸、結(jié)腸、直腸等。最近一項(xiàng)對(duì)17個(gè)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究12 294名病人的Meta分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組胃腸道穿孔的發(fā)生率為0.9%，與對(duì)照組相比增加2倍相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，其中晚期結(jié)腸癌病人胃腸道穿孔的發(fā)生率達(dá)到3.10%，發(fā)生胃腸道穿孔的病死率達(dá)到21.7%[2]。結(jié)腸癌病人使用貝伐珠單抗時(shí)發(fā)生胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素包括：化療方案引起的腸毒性(如腸梗阻)、骨盆放射、完整的腫塊、貝伐珠單抗引起的腫瘤血管環(huán)境的改變(如微栓子的形成)、年齡<65歲等[3]。同時(shí)，貝伐珠單抗引起胃腸道穿孔具有劑量依賴(lài)性，高劑量(5 mg/kgvs2.5 mg/kg，每周一次)可增加發(fā)生胃腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[4]。重大手術(shù)術(shù)后到開(kāi)始貝伐珠單抗治療的時(shí)間也是發(fā)生胃腸穿孔的危險(xiǎn)因素。貝伐珠單抗的藥品說(shuō)明書(shū)建議重大手術(shù)后至少28 d不應(yīng)該開(kāi)始貝伐珠單抗治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開(kāi)始貝伐珠單抗治療。該病人在結(jié)腸腫瘤切除術(shù)后d 21就開(kāi)始貝伐珠單抗的治療，術(shù)后過(guò)早使用該藥無(wú)疑增加了病人發(fā)生腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究認(rèn)為，重大手術(shù)術(shù)后30 d內(nèi)開(kāi)始使用貝伐珠單抗并不增加發(fā)生胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

貝伐珠單抗治療的不同階段，發(fā)生胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)不同。Kabbinavar等[3]研究認(rèn)為，大部分胃腸道穿孔事件發(fā)生在開(kāi)始貝伐珠單抗治療6個(gè)月內(nèi)，中位時(shí)間3.35個(gè)月，Badgwell等[5]報(bào)道貝伐珠單抗引起胃腸道穿孔發(fā)生的中位時(shí)間為71 d(2.54個(gè)月)。開(kāi)始貝伐珠單抗治療后的前6個(gè)月，發(fā)生胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加，而延長(zhǎng)貝伐珠單抗的使用時(shí)間并不增加胃腸道穿孔發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該病人發(fā)生結(jié)腸-輸尿管瘺的時(shí)間在開(kāi)始貝伐珠單抗治療的6個(gè)月之內(nèi)，與上述臨床研究結(jié)論的發(fā)生時(shí)間相符。因此，在病人開(kāi)始貝伐珠單抗治療后的前6個(gè)月，需密切注意病人發(fā)生胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。辨別有發(fā)生胃腸道穿孔的高風(fēng)險(xiǎn)病人，可以有效降低貝伐珠單抗相關(guān)性胃腸道穿孔的發(fā)生率和病死率。

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