蔣先洪，羅華麗

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，重慶永川402160）

慢性充血性心力衰竭是尿毒癥血液透析患者最常見的并發(fā)癥和最主要的死亡原因之一。目前，除了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑對(duì)這類患者有效外，尚無更多的比較有效的藥物。曲美他嗪（trimetazidine）是一種具有心肌細(xì)胞保護(hù)作用的代謝類藥物。既往研究表明曲美他嗪可以通過降低脂肪酸氧化、防止酸中毒和鈣離子超載、增加三磷酸腺苷（ATP）供氧，以提高心肌細(xì)胞收縮力，防止心肌細(xì)胞損傷［1］。目前，曲美他嗪已廣泛應(yīng)用于冠心病、心力衰竭［2-4］、糖尿病性心肌病的治療［5］，較少用于治療尿毒癥性心肌病的報(bào)道［6］。本研究旨在評(píng)價(jià)尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭的患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪治療，6個(gè)月后評(píng)價(jià)其療效及安全性。

1 資料與方法

1．1 一般資料 80例患者均為2011年4月至2012年4月在本院行尿毒癥透析的患者，其中，男38例，女42例，年齡20～78歲，平均（41．31±10．72）歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎41例，糖尿病腎病15例，梗阻性腎病9例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，多囊腎2例，慢性腎盂腎炎2例，其他7例。將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。研究組40例，其中，男23例，女17例；年齡21～71歲，平均（41．52±9．73）歲；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)8例；血紅蛋白平均值（105．40±10．21）g／L，透析后2 d血肌酐平均值（650．12±89．34）μmol／L。對(duì)照組40例，其中，男22例，女18例；年齡20～69歲，平均（41．84±9．41）歲；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)7例；血紅蛋白平均值（104．41±10．95）g／L，透析后2 d血肌酐平均值（648．32±93．12）μmol／L。兩組患者在性別、年齡、病程、心功能分級(jí)、血紅蛋白、血肌酐值以及原發(fā)病等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。所有患者均為美國紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，心臟彩超左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%，所有患者血壓控制在140／90 mm Hg以下，血紅蛋白大于100 g／L。

1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1年以內(nèi)無法控制的高血壓（收縮壓大于180 mm Hg或舒張壓大于150 mm Hg）和（或）血紅蛋白經(jīng)積極治療后仍持續(xù)低于90 g／L。6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史，6個(gè)月內(nèi)經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)者；各種感染性疾病、腫瘤患者。

1．3 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 兩組患者透析條件相同，均用1．4 m2聚砜膜低通透析器，平均透析3次／周、每次4 h，透析液流量500 mL／min，血流量180～260 mL／min，Kt V值大于1．2，透析間期體質(zhì)量增加小于3 kg，每次透析后無明顯水腫，透析器不重復(fù)使用，采用碳酸透析液；常規(guī)藥物治療有降血壓、β-受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，使用促紅細(xì)胞生成素、蔗糖鐵等治療。不使用正性肌力藥物如洋地黃類藥物和非洋地黃類正性肌力藥物及參麥等。研究組在此基礎(chǔ)上加用曲美他嗪（北京萬生藥業(yè)公司）20 mg／次，3次／d，于餐前口服，6個(gè)月為一療程。入選前、后6個(gè)月80例入選患者均經(jīng)病史、查體、心功能評(píng)定、心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查（血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂）及超聲心動(dòng)圖檢查。超聲心動(dòng)圖儀器為Hewlett-Pacard 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率1．8／3．6 MHz，患者取平臥位或左側(cè)臥位，行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查。M型超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室舒張末期容積（EDV）、左室收縮末期容積（ESV）、LVEF。脈沖多普勒超聲測(cè)量二尖瓣口舒張?jiān)缙诤褪鎻埻砥谘鞣逯担?jì)算E／A值。每次患者測(cè)量3次取其平均值，詳細(xì)觀察和記錄兩組患者治療前、后的心臟功能改善情況及超聲心動(dòng)圖測(cè)定情況。

1．4 療效判定 按NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，顯效：心功能進(jìn)步2級(jí)或達(dá)到1級(jí)，癥狀、體征基本消失。有效：心功能進(jìn)步1級(jí)，癥狀、體征有所改善。無效：心功能無明顯改變或加重或死亡。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析采用SAS8．2軟件包進(jìn)行。正態(tài)分布變量的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布連續(xù)性變量和分類變量的比較采用符號(hào)等級(jí)s檢驗(yàn)；二分變量采用Mc-Nemarχ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 兩組患者治療后心功能療效比較 見表1。

表1 兩組患者療效比較［n（%）］

2．2 兩組患者治療前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比較 具體情況見表2。

表2 兩組患者治療前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比較（±s）

表2 兩組患者治療前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比較（±s）

＊：P＜0．05，與治療前比較；＃：P＜0．05，與對(duì)照組治療后比較。

組別 n 時(shí)間 LVEF（%） EDV（mL） ESV（mL） E／A值研究組 40治療前32．5±7．0 163．0±19．8 94．1±17．8 0．8±0．1治療后 41．5±7．0＊＃ 129．2±17．8＊＃ 70．2±10．2＊＃ 0．8±0．3＊＃對(duì)照組 40治療前 33．3±7．0 161．0±21．3 94．9±16．9 0．7±0．2治療后36．5±7．0 158．7±18．6 87．5±13．9 0．8±0．4

2．3 兩組患者治療前、后6 min步行距離比較 見表3。

表3 兩組患者治療前、后6 min步行距離比較［±s，m］

表3 兩組患者治療前、后6 min步行距離比較［±s，m］

＊：P＜0．05，與治療前比較；＃：P＜0．05，與對(duì)照組治療后比較。

組別 n 治療前 治療后研究組 40 195±20 252±21＊＃對(duì)照組 40 198±21 225±19

2．4 藥物不良反應(yīng) 所有患者均可耐受曲美他嗪60 mg／d，未發(fā)現(xiàn)不良事件發(fā)生。兩組患者均完成實(shí)驗(yàn)，無死亡和退出病例。治療前、后兩組患者血壓、心率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），實(shí)驗(yàn)室檢查（血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂）未出現(xiàn)異常改變。

3 討 論

3．1 曲美他嗪的藥理作用機(jī)制 曲美他嗪是一種新型的具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗心肌缺血藥物［7］。其細(xì)胞保護(hù)作用是通過直接抑制線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT）獲得［8］，使心肌能量代謝由脂肪酸代謝轉(zhuǎn)移為葡萄糖氧化。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)曲美他嗪能夠迅速恢復(fù)細(xì)胞膜磷脂合成、減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒和鈣離子的超載［9］。曲美他嗪使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡、保持心臟電傳導(dǎo)和機(jī)械功能及限制細(xì)胞溶解，這些均歸于對(duì)能量代謝的保護(hù)作用［10］。曲美他嗪發(fā)揮了基于優(yōu)化線粒體能量代謝的心肌保護(hù)作用。徐靜等［11］報(bào)道了曲美他嗪對(duì)缺氧／復(fù)氧誘導(dǎo)的大鼠肥大心肌細(xì)胞凋亡有抑制作用，從而保護(hù)心臟的缺血再灌注損傷。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道曲美他嗪降低血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，可改善慢性腎衰竭大鼠左心室重塑［12］。曲美他嗪可以明顯改善缺血性心力衰竭大鼠心臟功能，且早期應(yīng)用效果更加明顯［13］。

3．2 曲美他嗪對(duì)治療尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭患者療效及安全性分析 心力衰竭是尿毒癥透析患者首位死亡原因，心肌間質(zhì)纖維化是尿毒癥心肌病的病理基礎(chǔ)。在尿毒癥鼠中，也觀察到其心肌間質(zhì)增多、間質(zhì)細(xì)胞和核容量增多［14］，心肌細(xì)胞肥大。曲美他嗪可能是增加了尿毒癥心功能不全患者心肌的能量供給、減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒和鈣離子超載而減輕心肌纖維化和心肌細(xì)胞肥大，增加心肌細(xì)胞收縮力，改善心功能。本研究證實(shí)尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭的患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪治療，能有效改善臨床癥狀，提高LVEF，減少EDV、ESV，提高E／A值。兩組患者監(jiān)測(cè)的臨床生化指標(biāo)、心率均無顯著差異，證明曲美他嗪治療尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭是安全的。

綜上所述，曲美他嗪治療尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭患者有效安全，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

［1］Khazanov VA，Kiseliova AA，Vasiliev KY，et al．Cardio-protect ive effects of trimet azidine and a combination ofsuccinic and malic acids in acute my ocardial ischemia［J］．Bull Exp Biol Med，2008，146（2）：218-220．

［2］曲美他嗪Ⅳ期臨床試驗(yàn)協(xié)作組．曲美他嗪治療冠心病合并慢性充血性心力衰竭患者的療效研究［J］．中華心血管雜志，2005，33（9）：266-270．

［3］梁文武，馬春紅，李華珍．辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療48例左心功能不全的臨床療效觀察［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（13）：1265-1266．

［4］陳波，董平劍，賴曉惠，等．曲美他嗪治療老年心力衰竭50例療效觀察［J］．四川醫(yī)學(xué)，2010，31（6）：838-839．

［5］楊建華．曲美他嗪治療糖尿病性心肌病的臨床觀察［J］．臨床合理用藥，2011，4（2B）：30．

［6］王時(shí)敏，單娟萍，謝海英．曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療尿毒癥患者心力衰竭的療效觀察［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（11）：1010-1011．

［7］Stanley WC．Changes in cardiac metabolism：a critical stepfrom stable angina to ischemic cardiomyopathy［J］．EurHeart J Supplements，2001，3（Supplo）：2-7．

［8］Kantor PF，Lucien A，Kozak R，et al．The antianginal drugtrimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fattyacid oxidation to glucose oxidation by inhibitingmitochon-drial long-chain3-ketoacyl coenzymeA thiolase［J］．CircRes，2000，86（5）：580-588．

［9］Renaud JF．Internal p H，Na＋，and Ca2＋regulation bytri-metazidine during cardiac cell acidosis［J］．CardiovascDrugs Ther，1988，1（6）：677-686．

［10］Pascale C，F(xiàn)ornengo P，Epifani G，et al．Cardioprotectionof trimetazidine and anthracycline-induced acute cardio-toxic effects［J］．Lancet，2002，359（9312）：1153-1157．

［11］徐靜，何作云，馮兵，等．曲美他嗪對(duì)肥大心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧的抗凋亡作用［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2006，35（5）：909-910．

［12］唐琦，梅長林，張黎明．曲美他嗪對(duì)慢性腎衰竭大鼠左心室重塑及血漿腦鈉素的影響［J］．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32（3）：793-795．

［13］馬丕勇，李佳，楊萍．曲美他嗪對(duì)缺血性心力衰竭大鼠心臟功能與氧自由基代謝的影響［J］．中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，15（4）：614-616．

［14］朱祥勝．尿毒癥心肌病研究進(jìn)展［J］．國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2009，30（1）：8-10．