陳羽 吳禮浩 馬偉欽 何興祥

他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸腫瘤的Meta分析

陳羽 吳禮浩 馬偉欽 何興祥

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類(lèi)藥物對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率的影響。方法使用Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)收集他汀類(lèi)藥物與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)的文獻(xiàn)，篩選高質(zhì)量文獻(xiàn)，分別計(jì)算RR或OR值以及95%CI等，分析他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸癌及結(jié)直腸腺瘤的作用，運(yùn)用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。結(jié)果共納入30項(xiàng)研究，研究對(duì)象2 417 713例。他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸癌的森林圖提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.87，95%CI：0.77-0.99，P=0.03），他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的森林圖不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.61，95%CI：0.31-1.22，P =0.16），漏斗圖分析各項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)論他汀類(lèi)藥物對(duì)結(jié)直腸癌可能起到一定的化學(xué)預(yù)防作用，而對(duì)結(jié)直腸腺瘤的作用有待進(jìn)一步研究。

他汀類(lèi)藥物；結(jié)直腸腫瘤；Meta分析；發(fā)病率

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer,CRC）列美國(guó)、英國(guó)等西方國(guó)家癌癥死亡譜的第二位。在我國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率已上升至惡性腫瘤的第三位，每年新發(fā)病例超17萬(wàn)，且近年發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，新發(fā)病例數(shù)以每年4%的速度增長(zhǎng)[1]。盡管治療措施不斷改進(jìn)，其整體療效依然不盡人意。CRC多由結(jié)直腸腺瘤（Colorectal Adenoma,CRA）發(fā)展而來(lái)。然而，目前尚無(wú)一種確切而安全預(yù)防CRC的化學(xué)藥物[2]。近期研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)降脂藥物具有一定的化學(xué)預(yù)防作用[3-4]，然而也有不同的報(bào)道[5-6]。因此，本研究對(duì)相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，旨在提供他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸腫瘤更準(zhǔn)確可信的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

材料與方法

一、檢索策略

使用MEDLINE電子數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索關(guān)鍵詞是“Colorectal”、“Cancer（s）”、“neoplasm（s）”、“adenoma（s）”、“malignancy（ies）”和“HMG-CoA reductase inhibitor（s）”、“statin（s）”、“atorvastatin”、“cerivastatin”、“fluvastatin”、“l(fā)ovastatin”、“mevastatin”、“pravastatin”、“rivastatin”、“rosuvastatin”、“simvastatin”，部分按照參考文獻(xiàn)溯源手工查找。時(shí)間限定范圍是1865年到2014年8月。檢索結(jié)果由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)閱，意見(jiàn)不一致時(shí)咨詢(xún)第三方。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

選取發(fā)表的優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究資料完整，排除缺乏完整的四格表資料的研究，均提供效應(yīng)指標(biāo)優(yōu)勢(shì)比（odds ratio）或危險(xiǎn)比率（risk ratio）或比值比（rate ratio）或危害比（hazard ratio）以及95%置信區(qū)間（CI）；②研究均設(shè)對(duì)照組，對(duì)照組為使用安慰劑及未使用他汀類(lèi)藥物患者，對(duì)照組與病例組年齡、性別差異無(wú)顯著性；③為提高納入文獻(xiàn)質(zhì)量及減少誤差，評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌僅納入研究對(duì)象超過(guò)5 000例及隨訪(fǎng)2年以上的研究，由于結(jié)直腸腺瘤相關(guān)研究少，納入隨訪(fǎng)2年以上的研究，無(wú)研究對(duì)象數(shù)量的要求，剔除重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量差、報(bào)道信息少及無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

三、資料提取

按照預(yù)制的標(biāo)準(zhǔn)表格提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。提取信息包括：①研究者，出版年限，受試者例數(shù)，平均年齡，性別比，研究地點(diǎn)；②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，是否隨機(jī)，隨機(jī)方法，失訪(fǎng)者例數(shù)，隨訪(fǎng)時(shí)間；③治療方案，結(jié)直腸癌診斷方法，用Jadad評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)各研究的質(zhì)量：隨機(jī)化、雙盲、隨訪(fǎng)。根據(jù)上述設(shè)計(jì)的資料提取表格，分別由2個(gè)或2個(gè)以上評(píng)價(jià)者獨(dú)立參與資料的提取，意見(jiàn)不一致時(shí)由第三方仲裁或通過(guò)討論解決。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

分別應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩種模型結(jié)果的一致程度可在一定程度上反映合并結(jié)果的可靠性。運(yùn)用固定效應(yīng)模型計(jì)算危險(xiǎn)度；當(dāng)存在異質(zhì)性時(shí)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算危險(xiǎn)度?；仡櫺匝芯窟x擇OR，前瞻性研究選擇RR，計(jì)算OR和（或）RR值及95%CI，并對(duì)OR和（或）RR值進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。Breslow-Day檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各研究之間的異質(zhì)性。系統(tǒng)分析軟件為Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman（版本5.1.6）。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)概況

經(jīng)認(rèn)真篩選共納入研究30項(xiàng)，其中隨機(jī)對(duì)照研究7項(xiàng)[7-13]、隊(duì)列研究15項(xiàng)[3-5,14-25]、病例對(duì)照研究8項(xiàng)[6,26-32]。共有研究對(duì)象2 417 713例，隨機(jī)對(duì)照研究均為意愿性（intention-to-treat,ITT）分析數(shù)據(jù)；所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過(guò)各類(lèi)潛在危險(xiǎn)因素校正。研究報(bào)告發(fā)表時(shí)間的范圍是1998年至2013年。

二、他汀類(lèi)藥物預(yù)防CRC的Meta分析

共納入研究26項(xiàng)，其中隨機(jī)對(duì)照研究7項(xiàng)[7-13]、隊(duì)列研究12項(xiàng)[3-5,14-22]、病例對(duì)照研究7項(xiàng)[6,26-30,32]。共有研究對(duì)象2 409 759例，其中他汀藥物組558 738例，對(duì)照組1 851 021例，結(jié)直腸癌病例范圍在隨機(jī)對(duì)照研究中是12～131例，隊(duì)列研究32～2 566例，病例對(duì)照研究48～5 258例。

根據(jù)研究分類(lèi)進(jìn)行亞組分析，其中隨機(jī)對(duì)照研究齊性檢驗(yàn)（P=0.30），研究間異質(zhì)性不顯著，選用固定效應(yīng)模型（RR=0.93，95%CI：0.81-1.08，P= 0.34）；隊(duì)列研究齊性檢驗(yàn)（P<0.01），研究間異質(zhì)性顯著，選用隨機(jī)效應(yīng)模型（RR=0.85，95%CI：0.68-1.05，P=0.14）；病例對(duì)照研究齊性檢驗(yàn)（P<0.01），研究間異質(zhì)性顯著，選用隨機(jī)效應(yīng)模型（OR=0.88，95%CI：0.68-1.13，P=0.31）。

合并數(shù)據(jù)分析，各亞組間齊性檢驗(yàn)（P<0.01），存在異質(zhì)性選用隨機(jī)效應(yīng)模型（RR=0.87，95%CI：0.77-0.99，P=0.03），各亞組間無(wú)明顯差異性（P= 0.77）；Meta分析森林圖（圖1）中可見(jiàn)菱形完全位于垂直線(xiàn)的他汀類(lèi)藥物側(cè)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.19，P=0.03），可以考慮他汀類(lèi)藥物對(duì)預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生起一定的保護(hù)作用。

三、他汀類(lèi)藥物預(yù)防CRA的Meta分析

納入研究4項(xiàng)，其中隊(duì)列研究3項(xiàng)[23-25]，病例對(duì)照研究1項(xiàng)[31]，共有研究對(duì)象7 954例，其中他汀藥物組2 846例，對(duì)照組5 108例，共有結(jié)直腸腺瘤2 263例。

由于多為回顧性研究，選擇OR值進(jìn)行評(píng)價(jià)，各研究齊性檢驗(yàn)（P<0.01），各研究間異質(zhì)性顯著，選用隨機(jī)效應(yīng)模型（OR=0.61，95%CI：0.31-1.22，P= 0.16），Meta分析森林圖（圖2）中可見(jiàn)菱形跨過(guò)垂直線(xiàn)，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.39，P=0.16），可以考慮他汀類(lèi)藥物對(duì)預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生可能不存在保護(hù)作用。

四、敏感性分析和發(fā)表偏倚

他汀類(lèi)藥物預(yù)防CRC的Meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行，得到結(jié)果（Z=7.29，P<0.01）與隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果一致，反映出合并結(jié)果基本可靠；但是他汀類(lèi)藥物預(yù)防CRA采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行（Z =7.42，P<0.01）與隨機(jī)效應(yīng)模式結(jié)果不一致，反映出結(jié)果可能存在一定誤差。他汀類(lèi)藥物預(yù)防CRC（圖3）和CRA發(fā)表偏倚使用漏斗圖分析，未見(jiàn)明顯不對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明可能無(wú)發(fā)表偏倚。

圖1 他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸癌的Meta分析森林圖

討論

近年來(lái)大量統(tǒng)計(jì)資料表明，CRC作為臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均逐年升高。CRC患者中，80%以上是由CRA演變而來(lái)。內(nèi)鏡下CRA摘除術(shù)是目前公認(rèn)的預(yù)防CRC最好的干預(yù)方式，但結(jié)直腸間期癌的發(fā)病密度每年每1 000人中仍有2.9例[33]。因此，引入化學(xué)預(yù)防的方法，旨在進(jìn)一步降低CRC的發(fā)病率。腫瘤的化學(xué)預(yù)防是指利用天然或合成的化學(xué)物質(zhì)預(yù)防腫瘤發(fā)生或使腫瘤分化逆轉(zhuǎn)從而達(dá)到預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生的目的。目前對(duì)結(jié)直腸腫瘤具有明確化學(xué)預(yù)防作用的藥物只有非甾體抗炎藥，但由于其較高的副作用而限制了其使用。近年有較多國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)于他汀類(lèi)藥物與結(jié)直腸腫瘤間的關(guān)系，但是并無(wú)統(tǒng)一觀(guān)點(diǎn)[17,34]。已有國(guó)外的他汀藥物預(yù)防CRC的Meta分析，但是亦無(wú)統(tǒng)一觀(guān)點(diǎn)[35-36]。國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)對(duì)于我國(guó)具有借鑒作用，然而國(guó)內(nèi)無(wú)相關(guān)研究的報(bào)道。

圖2 他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的Meta分析森林圖

圖3 他汀類(lèi)藥物預(yù)防結(jié)直腸癌的倒漏斗圖

本研究特點(diǎn)：①提高納入研究的質(zhì)量，剔除低質(zhì)量、隨訪(fǎng)時(shí)間短和樣本量少的研究，以慎重考慮他汀類(lèi)藥物對(duì)CRC的化學(xué)預(yù)防作用；②對(duì)他汀類(lèi)藥物對(duì)CRA的化學(xué)預(yù)防作用進(jìn)行Meta分析，為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物對(duì)CRC可能具有一定的化學(xué)預(yù)防作用（Z=2.19，P=0.03），而對(duì)CRA的化學(xué)預(yù)防作用不顯著（Z=1.39，P=0.16）；若CRA的Meta分析使用固定效應(yīng)提示他汀類(lèi)藥物是具有保護(hù)作用的，但可能存在研究數(shù)量少、樣品量不足等原因?qū)е庐愘|(zhì)性而使用了隨機(jī)效應(yīng)模型。因此，目前尚無(wú)明確證據(jù)證實(shí)他汀類(lèi)藥物具有阻止CRA發(fā)展為CRC的作用。

本研究提示他汀類(lèi)藥物可能對(duì)CRC具有一定化學(xué)預(yù)防作用與其他循證研究類(lèi)似[37-38]。并有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物預(yù)防CRC的作用機(jī)制[39-40]，可能通過(guò)下調(diào)血管生成素2、BiP和Hsp90α等細(xì)胞因子以及DNA的自我修復(fù)起作用。本研究初步證實(shí)了他汀類(lèi)藥物臨床應(yīng)用對(duì)結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防的可能作用，但具體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

本研究考慮對(duì)CRA研究數(shù)量較少而降低了納入標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致了可能存在一定誤差，仍有待進(jìn)一步深入研究；使用Revman軟件生產(chǎn)漏斗圖判斷發(fā)表偏倚過(guò)于主觀(guān)；另外，本Meta分析均為國(guó)外研究，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究發(fā)表，期待我國(guó)的研究數(shù)據(jù)提供更可靠的依據(jù)。

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Statin use and the risk of colorectal neoplasm:a meta-analysis of 30 studies

CHEN Yu,WU Li-hao,MA Wei-qin,HE Xing-xiang.Department of Gastroenterology,The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510080,China.Corresponding author:HE Xing-xiang,xingxianghe@medmail.com.cn

ObjectiveAim of this study is to explore the association between statin use and colorectal neoplasm risk through meta-analysis based on published studies.MethodsA comprehensive literature search was undertaken through August 2014 looking for eligible studies through Medline and so on.Pooled relative risk(RR)estimates and 95%confidence intervals(CIs)were used to calculate estimated effect.Then,the potential presence of publication bias and study heterogeneity was assessed.ResultA total of 30 studies,involving 2,417,713 subjects,contributed to the analysis.Overall,statin use was associated with a modest reduction in the risk of colorectal cancer(RR=0.87,95%CI:0.77-0.99,P=0.03).However,we did not find significant evidence of statin use and colorectal adenoma(OR=0.61,95%CI:0.31-1.22,P=0.16).Publication bias was not be detected by the funnel plot.ConclusionStatin use was associated with a modest reduced risk of colorectal cancer.However,further targeted research of the association between statin and colorectal adenoma is warranted.

Statin;Colorectal neoplasms;Meta-analysis;Morbidity

2014-10-12）

（本文編輯：王新穎）

10.3969/j.issn.1672-2159.2014.06.006

510080廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

何興祥，E-mail:xingxianghe@medmail.com.cn

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（61201437）；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金資助項(xiàng)目（B2011152）