閆麗榮， 王冬雪， 張曉星， 管曉媛 ，華潞， 賈友宏 ，趙慧 ，段兵，劉紅 ，李一石

冠心病患者血漿鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的研究*

閆麗榮， 王冬雪， 張曉星， 管曉媛 ，華潞， 賈友宏 ，趙慧 ，段兵，劉紅 ，李一石

目的：探討冠心病患者血漿鐵蛋白（FT）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（ TRF）與冠心病風(fēng)險的相關(guān)性。

冠心?。昏F蛋白；轉(zhuǎn)鐵蛋白

(Chinese Circulation Journal, 2014, 29:111.)

血漿鐵蛋白（FT）和轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）是反映機體鐵狀態(tài)的指標。1981年Sullivan首次提出體內(nèi)鐵超載可能與冠心病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的“鐵假說”。該假說基于鐵誘導(dǎo)活化氧自由基產(chǎn)生，參與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過氧化，從而與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。但目前研究結(jié)果尚有不一致性，故本研究將探討冠心病患者血漿FT、TRF與冠心病風(fēng)險的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對象：該研究為回顧性研究。入選2011-07至2012-07阜外心血管病醫(yī)院患者611例。入選標準：冠狀動脈（冠脈）造影證實至少一支主要冠脈狹窄≥50%為冠心病組321例，其中男性242例，女性79例；冠脈造影或計算機斷層攝影術(shù)（CT）顯示冠脈未見明顯狹窄為對照組290例，其中男性186例，女性104例。排除標準：急性心肌梗死；半年內(nèi)曾行經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)；未服用他汀類降脂藥；充血性心力衰竭，瓣膜性心臟病，心肌病，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心房顫動（房顫）等嚴重心血管疾病者；貧血者[血紅蛋白＜110 g/L （女性）或＜120 g/L（男性）]；肝腎功能不全者；結(jié)締組織性疾病者；合并感染、腫瘤等疾病者。高血壓定義為收縮壓 ≥140 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和（或）舒張壓 ≥90 mmHg，或正在服用降壓藥物。糖尿病診斷標準采用美國糖尿病協(xié)會標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗2小時血糖 ≥11.1 mmol/L，或正在服用降糖藥物或注射胰島素。

研究方法：血漿FT采用 Roche Elecsys 2010全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測，電化學(xué)發(fā)光法[試劑由Roche提供，產(chǎn)品編號03737551（Roche Diagnostics GmbH）]。 血 漿 TRF采 用 Backman IMMAGE 免疫化學(xué)系統(tǒng)檢測，免疫比濁法[試劑由Backman提供，產(chǎn)品編號447630。常規(guī)實驗室方法檢測血脂、高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）等生化指標。血標本均為患者空腹12小時后清晨留取，-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

冠脈病變嚴重程度采用Gensini評分[1，2]：對冠脈血管狹窄程度進行定量評分，狹窄范圍1%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%閉塞為32分。同一支血管的不同節(jié)段，其病變程度評分等于上述計分乘以所在階段的系數(shù)，各段評分合計為該患者的總積分。根據(jù)Gensini評分結(jié)果對冠脈的狹窄程度進行分級，據(jù)總評分的二分位點分為輕度病變（1～16分）104例，中度病變（17～48分）106例，重度病變（＞48分）111例。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用非配對t檢驗。計數(shù)資料以百分數(shù)表示，兩組間差異采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，冠心病危險因素分析采用單因素/多因素Logistic回歸模型，兩個連續(xù)型變量之間的關(guān)聯(lián)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)性分析。采用ROC曲線分析評價血漿FT和TRF對冠心病的診斷價值，以Youden指數(shù)最大決定最佳臨界點。多元線性回歸分析血漿FT、TRF水平的影響因素，采用逐步法篩選變量。以上均以雙側(cè)P＜0.05為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

基線資料： 611例患者平均年齡（54.1±9.8）歲，兩組的基線資料見表1。冠心病組年齡、性別（男）、體重指數(shù)、吸煙史、冠心病家族史、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、血脂異常、血漿LDL-C等冠心病傳統(tǒng)危險因素均顯著高于對照組（P均 ＜0.05）；冠心病組炎性指標血漿hsCRP顯著升高（P＜0.001），血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較對照組顯著降低（P＜0.001）。其他參數(shù)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者基線資料比較

表1 兩組患者基線資料比較

注： LVEF：左心室射血分數(shù) hsCRP：高敏C反應(yīng)蛋白 TG：甘油三酯TC：總膽固醇 HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

對照組(n=290) 冠心病組(n=321) P 值年齡 (歲) 50.9±9.0 56.9±9.6 ＜ 0.001男性 (%) 64.1 75.4 0.003體重指數(shù) (kg/m2) 25.5±3.7 26.1±3.6 0.039吸煙史 (%) 33.7 59.7 ＜ 0.001飲酒史 (%) 29.8 34.4 0.268冠心病家族史 (%) 14.5 22.2 ＜ 0.001合并高血壓比例 (%) 41.7 61.4 ＜ 0.001合并糖尿病比例 (%) 9.1 22.7 ＜ 0.001血脂異常 (%) 54.6 83.2 ＜ 0.001 LVEF(%) 64.7±11.1 63.8±6.2 0.265 hsCRP(mg/L) 1.7±2.2 3.5±4.0 ＜ 0.001 TG (mmol/L) 1.7±0.9 1.8±1.2 0.227 TC (mmol/L) 4.5±0.7 4.4±0.8 0.07 HDL-C (mmol/L) 1.2±0.3 1.0±0.2 ＜ 0.001 LDL-C (mmol/L) 2.3±0.5 2.7±0.7 ＜ 0.001

血 漿TF、TRF與 冠 心 病的相關(guān)性：冠心病組與對照組相比血漿 FT 水平顯著升高[（236.7±174.8）ng/ml vs（207.8±136.9） ng/ml，P=0.032]，血漿 TRF 水平顯著降低[（230.5±38.1）mg/dl vs（261.6±42.3）mg/dl，P＜0.001]。 將 年齡、性別（男）、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、高血壓病、糖尿病、血漿 hsCRP、HDL-C、LDL-C、FT、TRF分別作為自變量，以冠心病作為因變量，逐一進行單因素 Logistic 回歸分析顯示，血漿 FT 和 TRF 均為冠心病的危險預(yù)測因素（P＜0.05）；其它因素除飲酒史外均為冠心病的危險因素 （P＜0.05）。進一步多因素Logistic回歸分析顯示，排除其他因素的影響后，血漿 FT 與冠心病的相關(guān)性消失（P=0.646）；血漿 TRF與冠心病仍相關(guān)（P＜0.001），提示冠心病風(fēng)險可能與低TRF水平相關(guān)。表2

表2 單因素/多因素Logistic回歸分析冠心病危險因素

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血漿 FT、TRF與冠脈 Gensini 評分均無相關(guān)性（P＞0.05）。冠脈輕度病變（1～16分）、中度病變（17～48分）、重度病變（＞48分）三種病變患者血漿 FT、TRF差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

血漿FT、TRF對冠心病診斷價值的ROC曲線分析：通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線，血漿FT診斷冠心病的曲線下面積（AUC）為0.464（95%CI：0.417～0.756）；TRF的AUC為0.714（95%CI：0.673～0.756），最佳臨界點為 243.5 mg/dl，敏感性和特異性分別為82.4%和47.6%，可見血漿TRF診斷冠心病的靈敏度尚可，但特異性較低。圖1

多元線性回歸分析血漿FT、TRF水平的影響因素：對影響血漿FT水平的因素進行多元線性回歸分析，性別和hsCRP進入回歸方程，其他因素年齡、體重指數(shù)、吸煙、冠心病、高血壓、糖尿病等均未進入回歸方程。性別和hsCRP的偏相關(guān)系數(shù)分別為79.6（P＜0.001）和7.8（P=0.001），多元回歸方程為FT=152.6+79.6性別（男）+7.8 hsCRP，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=15.3，P＜0.001）。可見性別差異對血漿FT水平影響較大，男性血漿FT水平顯著高于女性[（256.8±163.8）ng/ml vs（152.5±122.0） ng/ml，P＜0.001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 血漿鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白診斷冠心病的ROC曲線

對影響血漿TRF水平的因素進行多元線性回歸分析，冠心病和hsCRP進入回歸方程，其他因素性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、高血壓、糖尿病等均未進入回歸方程，冠心病和hsCRP的偏相關(guān)系數(shù)分別為r=-25.2（P＜0.001）和r=-1.2（P=0.023），多元回歸方程為TFR=204.2-25.2冠心病-1.2 hsCRP，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=24.4，P＜0.001）。

本研究結(jié)果顯示冠心病組血漿 FT 顯著升高，血漿TRF顯著降低；FT與冠心病風(fēng)險無相關(guān)性；血漿TRF與冠心病相關(guān)，冠心病風(fēng)險與低TRF水平相關(guān)，但其與冠脈病變的嚴重程度無關(guān)。

氧化應(yīng)激在冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[3，4]。作為體內(nèi)氧化反應(yīng)的催化劑，鐵不但可以誘導(dǎo)活化氧自由基的產(chǎn)生，還參與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[5]。既往研究表明，動脈粥樣硬化患者動脈壁及巨噬細胞內(nèi)鐵沉積明顯增多，鐵超載參與冠心病的發(fā)生發(fā)展[6]。鐵參與冠心病發(fā)生發(fā)展的機制可能有：鐵離子增加氧化酶的活性促進氧化反應(yīng)，加速羥自由基的生成并增加其活性，羥自由基可損害血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞膜系統(tǒng)，促進動脈粥樣硬化形成和降低心肌電穩(wěn)定性；鐵離子促進LDL-C的過氧化修飾，修飾后的LDL-C可造成內(nèi)皮損傷使其更易粘附在動脈壁上被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，參與粥樣斑塊的形成；鐵可提高心肌對缺血的敏感性[7，8]。多元線性回歸分析顯示，血漿FT和TRF水平與炎癥反應(yīng)指標hsCR相關(guān)。由此推測，鐵亦有可能通過參與炎癥反應(yīng)促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程[9]。

然而，目前體內(nèi)鐵與冠心病的相關(guān)性研究結(jié)果并不一致[10，11]。這可能由于不同研究選用的鐵代謝指標、研究人群、設(shè)計及樣本量不同所致。Shi等[10]研究顯示，血漿FT與冠心病風(fēng)險無相關(guān)性。然而，有研究選用TRF作為鐵代謝指標，則顯示TRF與冠心病風(fēng)險相關(guān)[12]。本研究同時檢測血漿FT和TRF，研究結(jié)果顯示冠心病組血漿FT顯著升高，血漿TRF顯著降低，單因素Logistic回歸顯示血漿FT、TRF均與冠心病風(fēng)險相關(guān)，排除傳統(tǒng)危險因素后，血漿FT與冠心病的相關(guān)性消失，血漿TRF與冠心病仍相關(guān)。然而，本研究雖然證實TRF與冠心病相關(guān)，但相關(guān)程度較低，且受炎癥反應(yīng)的影響，這可能是既往研究結(jié)果不完全一致的原因。此外，研究人群不同可能也是導(dǎo)致既往研究結(jié)果不一致的原因，有研究以急性心肌梗死患者人群作為研究對象[13]，則顯示FT與急性心肌梗死獨立相關(guān)。但急性心肌梗死患者是冠心病人群中比較特殊的人群，該狀態(tài)下受多種復(fù)雜因素尤其是急性炎癥反應(yīng)的影響，故本研究并沒有納入急性心肌梗死患者。大部分有關(guān)鐵與冠心病的相關(guān)性研究均為橫斷面研究，有一定的局限性，故有必要進行大樣本前瞻性研究探討鐵代謝與冠心病的相關(guān)性以及對預(yù)后的影響。

FT和TRF是臨床上常用的評價鐵狀態(tài)的指標。FT水平反應(yīng)組織鐵貯存量，隨體內(nèi)鐵增加而升高，其血漿水平易受炎癥反應(yīng)的影響。TRF反應(yīng)總鐵結(jié)合力，是人體主要的與鐵結(jié)合、負責(zé)鐵運輸?shù)牡鞍?，其血漿水平隨體內(nèi)鐵增加而降低[14，15]。同時，TRF還具有抗氧化，抗動脈粥樣硬化的作用，這可能與其結(jié)合鐵的功能相關(guān)。多元線性回歸顯示，血漿FT水平受性別及hsCRP的影響，TRF水平受冠心病及hsCRP的影響，同時提示與FT相比TRF受炎癥影響較小。既往研究也顯示，F(xiàn)T更易受炎癥的影響，且不同性別間差異明顯[16]。診斷冠心病ROC曲線分析顯示，血漿FT的AUC接近0.5，無診斷價值；TRF的AUC在0.7～0.9之間，中等診斷價值，血漿TRF≤243.5 mg/dl診斷冠心病的敏感性和特異性分別為82.4%和47.6%，可見血漿TRF冠心病的診斷指標具有一定的敏感度，但特異性較低。綜合以上研究結(jié)果，我們推測作為研究鐵與冠心病相關(guān)性的指標，血漿TRF可能比血漿FT更具臨床意義，但是TRF≤243.5 mg/dl診斷冠心病可能有一定的局限性。

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Impact for Plasma Levels of Ferritin and Transferrin in Patients With Coronary Artery Disease

YAN Li-rong, WANG Dong-xue, ZHANG Xiao-xing, GUAN Xiao-yuan, HUA Lu, JIA You-hong, ZHAO Hui, DUAN Bing, LIU Hong, LI Yi-shi.

Key Laboratory of Clinical Trial Research in Cardiovascular Drugs, Ministry of Health, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC Beijing (100037), China

LIU Hong, Email: winterliucn@126.com

Objective: To explore the impact for plasma levels of ferritin (FT) and transferrin (TRF) to the risk levels of coronary artery disease (CAD).Methods: Our research included 2 groups, CAD group, n=321 patients and Control group, n=290 healthy subjects. The fasting venous blood was taken from everybody, plasma FT level was detected by electro-chemiluminescence assay and TRF was examined by immune turbidimetric method. The results were compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, CAD group had signif i cantly increased plasma FT (236.7 ±174.8) ng/ml vs (207.8 ± 136.9) ng/ml, P=0.032 and decreased TRF (230.5 ±38.1) mg/dl vs (261.6 ± 42.3) mg/dl, P<0.001. Multivariate logistic regression analysis presented that plasma FT was not related to CAD, P=0.646 and FRT was related to the risk of CHD (OR: 0.98, 95% CI 0.97-0.99), P<0.001. The area under ROC curve for CAD diagnosis showed that FT had no diagnostic value (P=0.145, 95%CI 0.417-0.756), while TRF had medium diagnostic value (P<0.001, 95%CI 0.673-0.756), the best cut-off point was TRF≤ 243.5 mg/dl, with the sensitivity of 82.4% and specif i city of 47.6%.Conclusion: Our work implies that for CAD related FT and TRF study, plasma level of TRF is more valuable.

Coronary artery disease; Ferritin; Transferrin

2013-10-23）

（編輯：常文靜）

重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項——《心血管創(chuàng)新藥物臨床研究技術(shù)平臺建設(shè)》(2012ZX09303008-001)；國家臨床重點專科建設(shè)項目——《衛(wèi)生部重點實驗室項目》

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點實驗室

閆麗榮 博士研究生 主要研究方向為臨床藥理 Email：yanlirong626@163.com 通訊作者： 劉紅 Email: winterliucn@126.com

R54

A

1000-3614（2014）02-0111-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.009

方法：入選阜外心血管病醫(yī)院患者611例，經(jīng)冠狀動脈造影證實至少一支主要冠脈狹窄≥50%者為冠心病組（321例），未見明顯狹窄者為對照組（290例）。留取患者空腹12小時后靜脈血標本，電化學(xué)發(fā)光法檢測FT，免疫比濁法檢測TRF。

結(jié)果：冠心病組與對照組相比FT水平顯著升高[（236.7±174.8 ）ng/ml vs（ 207.8±136.9） ng/ml，P=0.032]，TRF水平顯著降低[（230.5±38.1） mg/dl vs（261.6±42.3） mg/dl，P＜0.001]。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，F(xiàn)T與冠心病風(fēng)險無相關(guān)性（P=0.646）；TRF與冠心病風(fēng)險相關(guān)（OR：0.98，95%CI：0.97～0.99，P＜0.001）。診斷冠心病ROC曲線分析顯示，F(xiàn)T無診斷價值（P=0.145, 95%CI：0.417～0.756）；TRF的曲線下面積為0.714（P＜0.001，95%CI：0.673～0.756），具有中等診斷價值，最佳臨界點為 243.5 mg/dl，敏感性和特異性分別為82.4%和47.6%。

結(jié)論：本研究提示作為研究冠心病與鐵代謝的相關(guān)性指標，血漿TRF可能較FT更具有臨床意義。