羅鴻萍 王其 張必翔

中國(guó)約有82%的原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)病人合并有乙型肝炎病毒感染，其中約86%的病人合并有乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)肝硬化[1]。這部分病人常合并門靜脈高壓癥，其處理十分棘手。因?yàn)閾?dān)心肝儲(chǔ)備功能差，這類病人一度被視為肝切除術(shù)的禁忌證[2]。研究發(fā)現(xiàn)脾切除有助于改善肝硬化病人的肝功能[3-4]。脾切除一度被視作擴(kuò)大HCC合并門靜脈高壓癥病人肝切除術(shù)適應(yīng)證的一種手段[3,5-7]。這些探索使得這類病人不再是肝切除術(shù)的絕對(duì)禁忌證，但也導(dǎo)致了脾切除術(shù)的盛行。這可能使一部病人接受了不必要的脾切除術(shù)。目前，對(duì)于合并較嚴(yán)重門靜脈高壓癥的HCC病人(血小板計(jì)數(shù)小于50×109/L或食管靜脈曲張>F2)，聯(lián)合肝脾切除術(shù)(simultaneous splenectomy and hepatectomy,SPH)爭(zhēng)議較??；但是對(duì)于合并較輕癥門靜脈高壓癥的HCC病人是否需要施行SPH則充滿爭(zhēng)議[3,5-7]。畢竟，相比單純肝切除術(shù)(hepatectomy alone,HA)而言，SPH增大了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。并且，脾切除對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后有何影響尚無(wú)定論。我們?cè)O(shè)計(jì)了一組回顧性病例對(duì)照研究，分析脾切除在HCC合并輕中度乙肝肝硬化性門靜脈高壓癥病人(hepatitis B-related hepatocellular carcinoma and portal hypertension,HBV-HCC/PH)中的風(fēng)險(xiǎn)及益處，以探討脾切除的必要性。

資料與方法

一、臨床資料

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，不涉及病人隱私。選取本院肝臟外科2002年1月至2008年12月間病例資料庫(kù)中的病人為研究對(duì)象。參考文獻(xiàn)報(bào)道[3,5-7]，我們將同時(shí)符合下述3個(gè)條件者定義為輕中度門靜脈高壓癥：①術(shù)前血小板計(jì)數(shù)在(50～80)×109/L，②白細(xì)胞計(jì)數(shù)>2.0×109/L，③無(wú)食管靜脈曲張或曲張程度≤F2(F0：無(wú)曲張；F1：輕度，直的曲張血管；F2：中度，迂曲的曲張血管)。因文獻(xiàn)報(bào)道充滿爭(zhēng)議[3,5-7]，我科將合并輕中度門靜脈高壓癥的HBV-HCC/PH病人作為SPH相對(duì)適應(yīng)證。即術(shù)前向病人闡述脾切除的風(fēng)險(xiǎn)及可能益處，接受HA還是SPH由病人決定。這樣，在我們的資料庫(kù)中，HA的病例遠(yuǎn)多于SPH病例，僅有57例病人接受SPH。按1∶2配對(duì)，且圍手術(shù)期臨床資料相匹配的原則，隨機(jī)抽取114例HA病例。食管靜脈曲張分級(jí)及術(shù)后腫瘤病理學(xué)TNM分期參見(jiàn)文獻(xiàn)[8-9]。

二、方法

術(shù)前評(píng)估及手術(shù)方法參見(jiàn)文獻(xiàn)[10]。對(duì)術(shù)后48～72 h內(nèi)未無(wú)出血并發(fā)癥的SPH組病人以低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。術(shù)前3個(gè)月以內(nèi)HBV DNA≥1×103copies/ml的病人術(shù)后接受抗病毒治療，藥物及用法在感染科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。術(shù)后3年內(nèi)每3個(gè)月左右隨訪一次。3年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)者改為每半年隨訪一次。本研究隨訪時(shí)間定為5年，生存期在5年以上病人遠(yuǎn)期失訪率較高，未統(tǒng)計(jì)5年后生存情況。復(fù)發(fā)病人處理原則如下：腫瘤大于5 cm且可切除者再次手術(shù)切除；腫瘤直徑小于3 cm，且數(shù)量小于3個(gè)，射頻或微波治療；其他情況，介入化療。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組術(shù)前、術(shù)后臨床病理資料比較

本研究共納入171例病例，其中HA組114例，SPH組57例。詳細(xì)術(shù)前資料見(jiàn)表1，結(jié)果顯示SPH組除白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低外，其他臨床資料與HA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組病例的術(shù)后病理學(xué)TNM分期、腫瘤分化程度(以Edmonson and Steiner分級(jí)法分級(jí))及微血管侵犯情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。

二、圍手術(shù)期情況

兩組病例在肝切除范圍、出血量及術(shù)中輸血率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。SPH組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于HA組(表2)。

術(shù)后并發(fā)癥依Clavien-Dindo[11]分類法分類，按嚴(yán)重程度從低至高分為7級(jí)，三級(jí)以上者為嚴(yán)重并發(fā)癥。三級(jí)以上并發(fā)癥分布如下：Grade 3a級(jí)：需要2次以上穿刺抽液的胸腔積液，HA組1例，SPH組2例；頑固性腹水，HA組2例，SPH組1例；SPH組需要穿刺引流的膽漏、傷口感染各1例。Grade 3b級(jí)：HA組腹腔內(nèi)出血1例；SPH組需要二期縫合的傷口感染1例。Grade 4a級(jí)：肝腎綜合征，HA組2例，SPH組1例；SPH組需要監(jiān)護(hù)治療的腹腔內(nèi)大出血3例。Grade 4b級(jí)：HA組肺部感染并一過(guò)性肝性腦病1例；SPH組腹腔內(nèi)膿腫合并一過(guò)性肝性腦病1例。Grade 5級(jí)：肝功能衰竭，HA組1例，SPH組2例。HA組心肌梗死1例。SPH組發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)約為HA組的3.5倍[22.8%(13/57)比7.9%(9/114)；比值比=3.45，95%可信限為1.37～8.65；P=0.006]。

表1 單純肝切除與聯(lián)合肝脾切除術(shù)前臨床資料比較

注：a.腫瘤大小分級(jí)：Ⅰ級(jí)，腫瘤最大徑≤5 cm；Ⅱ級(jí)，5 cm<腫瘤最大徑≤10 cm；Ⅲ級(jí)，腫瘤最大徑>10 cm

表2 圍手術(shù)期兩組資料比較

SPH組門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)發(fā)生率為14.0%(8/57)，HA組無(wú)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。SPH組及HA組病人的圍手術(shù)期死亡率分別為3.5%(2/57)及1.8%(2/114)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.601)。值得注意的是，SPH組2例死亡病例均合并有PVT，術(shù)后合并PVT病人的圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)較未合并者高26.8倍[25.0%(2/8)比1.2%(2/161)；比值比=26.8，95%可信限為3.2～224.1；P=0.011]。

脾切除對(duì)白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)有顯著的提升作用(圖1A、B)。術(shù)后60 d時(shí)，SPH組病人的肝功能較術(shù)前顯著好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間縮短，總膽紅素及終末期肝病模型(mayo end-stage liver disease,MELD)評(píng)分下降；而HA組術(shù)后肝功能略有惡化(圖1C～F)。這提示脾切除對(duì)肝功能有改善作用。

三、長(zhǎng)期預(yù)后

HA組術(shù)后5年無(wú)瘤生存率為26.3%，總體生存率為51.8%；SPH組5年無(wú)瘤生存率為35.1%，總體生存率為54.4%；兩組病例在無(wú)瘤生存率及總生存率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。在術(shù)后2年內(nèi)無(wú)瘤生存病例中，HA組及SPH組分別有47例及27例病人有完整的實(shí)驗(yàn)室檢查隨訪資料。在2年的隨訪中，HA組的血小板計(jì)數(shù)、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間及白蛋白無(wú)顯著變化；而SPH組的血小板計(jì)數(shù)維持在正常值水平，凝血酶原時(shí)間及白蛋白無(wú)顯著變化，總膽紅素在術(shù)后1年內(nèi)低于術(shù)前水平(P<0.05)，而在術(shù)后2年時(shí)則與術(shù)前水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。這提示脾切除有短期改善肝功能作用，但這種作用在長(zhǎng)期時(shí)間內(nèi)逐漸消退。

HA：?jiǎn)渭兏吻谐?；SPH：聯(lián)合肝脾切除圖2 單純肝切除或聯(lián)合肝脾切除病人的Kaplan?Meier生存曲線

討 論

肝移植無(wú)疑是HBV-HCC/PH患者的理想治療方法[9]，但受制于短缺的供體，以肝葉切除術(shù)為主的綜合治療還是目前絕大部分這類病人的主要治療方案。并且，許多HBV-HCC/PH病人肝儲(chǔ)備功能良好，可以耐受大范圍肝葉切除術(shù)[12]。

圖1 單純肝切除或聯(lián)合肝脾切除病人術(shù)前及術(shù)后60d檢驗(yàn)指標(biāo)變化。HA：?jiǎn)渭兏吻谐籗PH：聯(lián)合肝脾切除。同組內(nèi)與術(shù)前值相比?P<0．05。柱形圖上短線段，95%可信限

圖3 單純肝切除或聯(lián)合肝脾切除病人術(shù)后2年內(nèi)檢驗(yàn)指標(biāo)變化。HA：?jiǎn)渭兏吻谐籗PH：聯(lián)合肝脾切除。在同組內(nèi)與術(shù)前值相比?P<0．05。95%CI：95%可信限

目前對(duì)于合并輕中度門靜脈高壓癥的HCC病人是否應(yīng)行SPH充滿爭(zhēng)議[5-7]。衛(wèi)計(jì)委制定的HCC診療指南中對(duì)相應(yīng)問(wèn)題也無(wú)明確規(guī)定[13]。贊同脾切除的主要原因如下：①可改善肝功能；②能預(yù)防血小板進(jìn)行性下降，可降低由此導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。但是，這些研究有如下共性缺點(diǎn)：①樣本量較?。虎谌狈?duì)肝功能的長(zhǎng)期隨訪；③未闡明脾切除能否改善長(zhǎng)期預(yù)后；④缺乏相應(yīng)的對(duì)照病例評(píng)估SPH相對(duì)于HA的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，SPH組病例的肝功能僅在約1年內(nèi)有改善，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3-4]；在此后的2年內(nèi)，由脾切除帶來(lái)的肝功能改善作用則逐漸消退，這尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。而HA組病例的肝功能則在2年隨訪期間內(nèi)并無(wú)顯著惡化。以上結(jié)果提示相對(duì)于HA組而言，SPH組病人并未獲得長(zhǎng)期肝功能改善的益處。同時(shí)，在本研究中SPH組嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)約為HA組的3.5倍，這提示附加的脾切除術(shù)顯著增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

本研究對(duì)部分無(wú)瘤生存期大于2年的病例隨訪結(jié)果表明，SPH組病人的血小板改善是持久性的；而HA組病人的血小板水平并無(wú)顯著惡化，這提示通過(guò)脾切除來(lái)預(yù)防血小板水平惡化并無(wú)必要性。

雖然脾切除有降低門靜脈壓力的作用。但現(xiàn)在的肝硬化門靜脈高壓癥診療指南中并不推薦用脾切除術(shù)來(lái)預(yù)防食管胃底曲張靜脈出血；對(duì)于輕中度門靜脈高壓癥病人，內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療是目前首選預(yù)防方案。

研究報(bào)道脾切除存在獨(dú)特的風(fēng)險(xiǎn)，如PVT及術(shù)后爆發(fā)性感染，這些并發(fā)癥有時(shí)候是致命的[14-15]。本研究中SPH組病例PVT發(fā)生率為14.0%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相近，無(wú)術(shù)后爆發(fā)性感染的發(fā)生。雖然由于死亡病例少，術(shù)后合并PVT病人的圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)升高約26.8倍這一統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)存在因偶然事件造成誤差的可能，不一定反映真實(shí)情況，但PVT導(dǎo)致的圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)可能增大。

現(xiàn)已闡明，抗病毒治療對(duì)預(yù)防HCC復(fù)發(fā)有肯定作用[16-17]。目前的抗乙肝病毒藥物對(duì)血細(xì)胞無(wú)明顯影響，但是抗丙肝病毒藥物則可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的低白細(xì)胞血癥及低血小板血癥[16-17]。故從預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的角度而言，合并丙型肝炎性門靜脈高壓癥的HCC病人，可施行積極的脾切除術(shù)。

本研究中，SPH組及HA組病例的無(wú)瘤生存時(shí)間及總生存時(shí)間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示脾切除對(duì)于長(zhǎng)期生存無(wú)影響。

總之，本研究結(jié)果顯示對(duì)于合并輕中度門靜脈高壓癥的HBV-HCC/PH病人行附加脾切除術(shù)對(duì)長(zhǎng)期肝功能、無(wú)瘤生存率及總生存率并無(wú)明顯影響；相反，其導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。而在現(xiàn)代治療條件下，這類病人肝硬化病程進(jìn)展較慢，通過(guò)施行脾切除來(lái)預(yù)防血小板水平惡化及食管胃底曲張靜脈出血并無(wú)必要。對(duì)于這類病人，應(yīng)慎行脾切除術(shù)。

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