李桉樹(shù) 劉興華 楊溢銘 陶凱雄 王國(guó)斌

多學(xué)科綜合治療方式使得T1N1～T2N1期直腸癌患者5年總生存率提高至85.1%[1]。有報(bào)道稱(chēng)，部分局部進(jìn)展期直腸癌患者行新輔助治療后可使腫瘤分期不同程度地降低，部分患者可獲得臨床完全有效(clinically Complete Response，cCR)，少部分患者甚至達(dá)到病理學(xué)完全消失(pathologic Complete Response，pCR)，對(duì)改善患者預(yù)后有重要作用[2]。雖然，局部進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療加直腸全直腸系膜切除(TME)的綜合治療模式，已逐漸成為“標(biāo)準(zhǔn)化”治療方案[3-4]，但仍有學(xué)者提出pCR或者部分cCR直腸癌患者只需要采取保守治療方案[5-8]，本文將結(jié)合我院37例臨床資料，旨在為局部進(jìn)展期直腸癌的治療提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.一般資料 本組37例，其中男性24例，女性13例；年齡34～62歲，平均(55.0±6.3)歲，直腸術(shù)前病理證實(shí)癌變。多數(shù)患者因腹瀉與便秘交替出現(xiàn)就診31例(83.8%)，同時(shí)合并有大便帶血24例(64.9%)，乏力23例(62.2%)，肛門(mén)墜脹18例(48.6%)，腹脹17例(45.9%)，體重減輕11例(29.7%)，不全性腸梗阻2例(5.4%)。入組患者均不合并有其他惡性腫瘤病史及控制不良高血壓、心臟病、糖尿病和嚴(yán)重肺部疾病者等不適合行新輔助治療的疾病。

2.輔助檢查 患者均常規(guī)進(jìn)行直腸鏡檢，且病理學(xué)檢查證實(shí)癌變。入院后行全胸正位片、腹部及盆腔增強(qiáng)CT或MRI、直腸腔內(nèi)超聲內(nèi)鏡檢查。影像學(xué)檢查提示腫瘤體積小于5 cm×4 cm×2 cm，且未廣泛浸潤(rùn)周?chē)M織。

3.cTNM分期、分級(jí) 根據(jù)cTNM按AJCC第七版入組患者直腸癌分期見(jiàn)表1。

二、新輔助治療方案

使用西門(mén)子M6740直線(xiàn)加速器，采用盆腔前、后對(duì)穿照射和等中心劑量，單日劑量2 Gy，每周5次，總劑量>24 Gy、小于<50 Gy。同期使用mFolFox6型或XeLox化療2～4個(gè)周期。治療方案包括以下2種：

1.患者自愿完成mFolFox6方案(6例)2～4個(gè)周期或XeLox方案(8例)2～4個(gè)周期，不選擇行手術(shù)治療。4～6周后進(jìn)行盆腔CT或MRI、電子腸鏡、腔內(nèi)超聲內(nèi)鏡及血液腫瘤標(biāo)記物檢查。(A組，14例，37.8%)

2.患者術(shù)前完成mFolFox6方案(9例)4周期或Xelox方案(14例)2～4個(gè)周期后休息6～8周行標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡輔助下TME。(B組，23例，62.2%)

三、治療后療效評(píng)價(jià)

患者新輔助治療后進(jìn)行CT或MRI檢查提示直腸及周?chē)鸁o(wú)明顯占位，電子結(jié)腸鏡檢無(wú)明顯占位情況，并進(jìn)行既往占位部位局部組織活檢排除癌變組織達(dá)到cCR要求；pCR患者術(shù)后組織病理學(xué)處理，按Dworak腫瘤消退分級(jí)(tumor regression grading，TRG)[9]為RG4級(jí)。觀(guān)察兩組患者2年無(wú)瘤生存率(disease free survival，DFS)、2年局部復(fù)發(fā)率(local recurrence，LR)、2年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(metastasis free survival，MFS)。

四、隨訪(fǎng)方式

參考2010年NCCN結(jié)直腸癌指南隨訪(fǎng)方式，診療結(jié)束后第3、9、15、21個(gè)月進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)內(nèi)容包括血液腫瘤標(biāo)記物檢查、生活質(zhì)量的詢(xún)問(wèn)；在診療結(jié)束后第6、12、18、24個(gè)月進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)內(nèi)容包括血液腫瘤標(biāo)記物檢查、直腸指診、電子結(jié)腸鏡、盆腔CT或MRI及胸部CT(如患者經(jīng)濟(jì)困難，可考慮胸片、B超檢查)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、新輔助治療后短期臨床癥狀緩解情況

25例患者在新輔助治療開(kāi)始2周期后臨床癥狀明顯緩解，12例患者臨床癥狀無(wú)明顯緩解，其中2例患者臨床癥狀加重，主要以肛門(mén)墜脹、血便為主要表現(xiàn)。25例癥狀明顯緩解患者進(jìn)行上述治療后21例患者達(dá)到研究設(shè)計(jì)的cCR；16例患者新輔助治療4周期后，通過(guò)復(fù)查評(píng)價(jià)后達(dá)到cCR。新輔助治療結(jié)束后6周，入組患者再次進(jìn)行療效評(píng)估中復(fù)查，均為臨床癥狀完全緩解。

二、生存情況

37例患者隨訪(fǎng)滿(mǎn)2年均生存，無(wú)死亡病例，總局部復(fù)發(fā)率16.2%(6/37)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者占94.6%(35/37)。

表1 入組患者首次入院一般資料情況

A組共計(jì)14例，其中1例47歲體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為31.7 kg/m2，男性,cTNM分期Ⅲa期(T2N1M0，低分化腺癌)，第12個(gè)月隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)腫瘤科行FolFiri治療，隨訪(fǎng)第24個(gè)月帶瘤生存。1例，52歲(BMI為27.4 kg/m2)，女性Ⅱc期(T4bN0M0，印戒細(xì)胞癌)患者在治療結(jié)束后第15個(gè)月因食欲減退伴乏力再次入院就診出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)伴肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移，行經(jīng)腹盆腔腫塊切除加雙側(cè)附件切除加肝臟轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)腫瘤科進(jìn)行FolFiri化療，第18和24個(gè)月隨訪(fǎng)無(wú)瘤生存。3例分別為Ⅱb期(女，54歲，T4aN0M0，低分化腺癌，BMI22.0 kg/m2)、Ⅱb期(男，54歲，T4aN0M0，中分化腺癌，BMI26.8 kg/m2)ⅡC期(男，60歲，T4bN0M0，中分化腺癌，BMI29.1 kg/m2)于治療結(jié)束后第18、24、15個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)情況，行經(jīng)腹盆腔腫塊切除術(shù)，術(shù)后給予Xelox方案輔助治療6次，第24個(gè)月隨訪(fǎng)無(wú)病生存。

B組腹腔鏡下TME術(shù)組23例，術(shù)后pCR 65.2%(15/23)，2年隨訪(fǎng),其中1例患者在隨訪(fǎng)第24個(gè)月局部復(fù)發(fā)(女，54歲，cTNM分期Ⅲb期T2N2bM0，低分化腺癌，BMI23.9 kg/m2)，行腹腔鏡下腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)，術(shù)后給予Xelox方案輔助治療6次。T1-2直腸癌患者具有81.8%(9/11)的cCR和pCR符合率。T1-4N1-2a期患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率為35.7%(5/14)。(表2)

表2 入組患者診療后情況[例(%)]

討 論

目前規(guī)范化的TME手術(shù)是全球主要治療直腸癌的方法。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響直腸癌患者術(shù)后生存的主要因素，直腸癌患者治療后約80%復(fù)發(fā)在2年內(nèi)，僅2%～5%的復(fù)發(fā)發(fā)生于5年以后[10]。自2006年NCCN直腸癌指南推薦“術(shù)前同期放化療加手術(shù)加術(shù)后輔助治療”作為局部晚期期直腸癌(T3-4或N+)的治療方案以來(lái)，為了減少局部復(fù)發(fā)，提高生存率以及提高低位直腸癌的保肛率[11]，對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，手術(shù)治療結(jié)合多學(xué)科的輔助治療已經(jīng)逐漸取代了單一手術(shù)治療[12-13]。伴隨放化療技術(shù)的發(fā)展與成熟，直腸癌新輔助治療在往后的治療過(guò)程中將扮演越來(lái)越重要的角色，通過(guò)治療獲得cCR患者的比率還會(huì)不斷提高。如何理性地面對(duì)獲得cCR患者以及選擇合適的治療方式，是目前治療直腸癌需要解決的主要問(wèn)題。

自2010年5月開(kāi)展新輔助治療以來(lái)，筆者所在單位科室臨床診療過(guò)程中觀(guān)察到部分局部進(jìn)展期直腸癌敏感患者行新輔助治療后，可使腫瘤分期不同程度的降低。11.7%(79/674，其中42例患者診療后失訪(fǎng)未入組)的患者在新輔助治療后4～6周，通過(guò)盆腔MRI或增強(qiáng)CT和直腸腔內(nèi)超聲加活檢可獲得cCR。但值得注意的是，此次B組65.2%的cCR患者術(shù)后切除標(biāo)本病理檢查才能達(dá)到pCR。術(shù)后切除組織標(biāo)本證實(shí)為pCR患者中，仍有半數(shù)以上病理報(bào)告提示有直腸組織重度不典型增生、直腸潰瘍性變、直腸及周?chē)M織纖維增生等情況出現(xiàn)。因此，這種差異提示著局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療患者雖然獲得了cCR，但仍有部分患者體內(nèi)存在著腫瘤細(xì)胞。通過(guò)國(guó)外學(xué)者臨床研究發(fā)現(xiàn)[14]，此差異與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤對(duì)放化療敏感性較原發(fā)灶低有關(guān)，T2-3期原發(fā)病灶完全緩解的病案中淋巴結(jié)陽(yáng)性率一般在15%～25%。我們的B組研究資料顯示：T1-4N1-2a期患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率為35.7%(5/14)。因此，有理由推斷原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)對(duì)放化療敏感不一致，以及A組無(wú)法確定cCR患者為真正的pCR，是cCR患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。

針對(duì)直腸癌cCR患者如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)cCR是否為pCR及外科手術(shù)干預(yù)與否，是直腸癌診療過(guò)程中最具爭(zhēng)議的議題。Habr-Gama等[15]研究發(fā)現(xiàn)：新輔助治療后獲得cCR的直腸癌患者與實(shí)行了標(biāo)準(zhǔn)TME手術(shù)患者對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)總生存率(overall surviral,OS)與LR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，cCR患者長(zhǎng)期隨訪(fǎng)即使復(fù)發(fā)也可以采用補(bǔ)救治療而不影響患者總生存期。伴隨著研究的開(kāi)展，筆者所在單位研究組發(fā)現(xiàn)cCR患者手術(shù)組與非手術(shù)組的LR具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)，但由于本組研究樣本量較少且為回顧性研究，因此LR結(jié)果可能存在一定的偏倚，需要后期展開(kāi)多中心及大樣本量調(diào)查研究。值得注意的是，術(shù)前T4a-b、T3及組織高惡性分化的cCR者，出現(xiàn)的LR呈彌漫浸潤(rùn)型生長(zhǎng)，因此針對(duì)此類(lèi)患者的治療應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。而入組的高分化腺癌患者2年LR率、MSF率及DFS為0，究竟該類(lèi)患者只需采取保守治療？同樣需要大樣本量調(diào)查才能得知。通過(guò)B組患者的數(shù)據(jù)顯示，T1-2直腸癌患者具有較高的cCR和pCR符合率(81.8%，9/11)。

在前期研究中，筆者所在研究小組預(yù)測(cè)cCR是否達(dá)到pCR，目前主要依靠MRI加腔內(nèi)超聲內(nèi)鏡加組織取樣活檢或PET-CT。根據(jù)國(guó)外研究學(xué)者結(jié)果提示[16-18]：目前常規(guī)MRI預(yù)測(cè)新輔助治療cCR是否為pCR的表現(xiàn)是不一致的，需要重新定義無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留的MRI表現(xiàn)；18F標(biāo)記的氟化脫氧葡萄糖(18F-FDG-PET)可反映直腸癌放化療后的組織病理學(xué)反應(yīng)，新輔助治療后12周其準(zhǔn)確性達(dá)到85%，敏感性達(dá)到93%。因此，近2年的研究中針對(duì)經(jīng)濟(jì)條件較好的患者已經(jīng)采取此類(lèi)影像學(xué)診斷方式篩查。同時(shí)，研究方案中添加靶基因的檢驗(yàn)(如：Kras、Braf)，以便往后的研究目的基因突變與直腸癌綜合治療后預(yù)后的相關(guān)性。

傳統(tǒng)意義上腫瘤疾病的根治離不開(kāi)外科手術(shù)的干預(yù)。根據(jù)筆者單位研究組研究結(jié)果顯示：目前手術(shù)干預(yù)與否，應(yīng)從cT分期、腫瘤惡性程度、影像學(xué)診斷依據(jù)和患者年齡四個(gè)方面來(lái)綜合考慮。目前研究組暫訂患者滿(mǎn)足以下因素之一，建議cCR患者行TME手術(shù)：①cT3-4直腸癌；②組織惡性程度較高，如低/未分化腺癌等；③有家族史或家族性多發(fā)結(jié)腸息肉；④新輔助治療后影像學(xué)檢查如MRI或PET-CT提示有可疑；⑤年輕(<50歲)及肥胖患者。

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