方軍 余陽 許濤 張應(yīng)天

1982年Heald[1]提出全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)的概念并廣泛應(yīng)用之后，直腸癌的外科治療效果上了一個臺階。通過TME和雙吻合器技術(shù)的推廣以及手術(shù)方式的改進(jìn)，直腸癌的手術(shù)效果有了很大提高，復(fù)發(fā)率顯著降低?；颊唛L期生存率、保肛率和生活質(zhì)量顯著提高。但是，愈來愈多的研究提示，單純通過手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)已經(jīng)很難大幅度地提高直腸癌(特別是中低位直腸癌)的治療效果，只有通過放化療等綜合治療才可能使治療效果得到進(jìn)一步提高。其中，如何解決中低位局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)，提高5年生存率，是令外科醫(yī)生煞費(fèi)思量的問題。多學(xué)科綜合治療模式日益受到重視，術(shù)前放化療能實(shí)現(xiàn)腫瘤降期、降低局部復(fù)發(fā)率、提高保肛率的目的，美國國立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)已經(jīng)將之作為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。經(jīng)過近20年的不斷研究，中低位局部進(jìn)展期直腸癌行術(shù)前放化療現(xiàn)已成為共識，但有關(guān)術(shù)前放化療與手術(shù)最佳間隔時間目前仍有爭論[2]。江漢大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科自2003年開始，對局部進(jìn)展期中低位直腸癌行術(shù)前放化療后手術(shù)，前期病例在放化療結(jié)束4～6周后手術(shù)，后期病例則在放化療結(jié)束8周后手術(shù)，分別取得了不同效果?，F(xiàn)將兩組病例的對比觀察結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、病例及選擇標(biāo)準(zhǔn)

選取2003年1月至2013年12月中低位局部進(jìn)展期直腸癌共70例(腫塊下緣距離齒狀線≤10 cm)。全部病例皆有組織病理學(xué)證據(jù)，直腸指檢和直腸鏡檢提示腫塊固定不易推動，術(shù)前常規(guī)行直腸腔內(nèi)B超、盆腔CT或MRI，病變符合T3/T4期或N+。影像學(xué)檢查確定無肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2003年1月至2008年12月為前期病例(A組)，共32例，其中男性19例，女性13例，年齡26～8l歲，中位年齡63歲。2009年1月至2013年12月為后期病例(B組)，共38例，其中男性22例，女性16例，年齡32～79歲，中位年齡62歲。放化療前兩組臨床分期比較見表1。

表1 放化療前兩組臨床分期比較(例)

二、治療方法

1.術(shù)前新輔助放化療 所有病例采用化療-放療-化療-手術(shù)的治療模式。兩組病例術(shù)前放療方案相同，放療前先行增強(qiáng)CT三維重建定位后進(jìn)行適形投照。每周放療5次，每次180cGy，分盆腔和骶尾部兩野照射，共5周，總劑量4 500cGy。兩組病例化療方案及腫瘤下緣距齒線距離比較見表2。

表2 兩組病例化療方案及腫瘤下緣距齒線距離比較

2.術(shù)前放化療與手術(shù)間隔時間 前期病例放化療結(jié)束4～6周后手術(shù)，后期為放化療結(jié)束8周后手術(shù)。

3.手術(shù) 手術(shù)均為開腹，均按TME操作原則進(jìn)行。估計遠(yuǎn)端超過癌腫2 cm斷腸無腫瘤殘留者，行低位前切除術(shù)(Dixon術(shù))，否則行經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(Miles術(shù))。術(shù)中解剖腸系膜下動脈根部周圍及主干兩側(cè)淋巴脂肪組織，單獨(dú)送檢查找頂端淋巴結(jié)；保留左結(jié)腸動脈和乙狀結(jié)腸動脈，于起始部結(jié)扎直腸上動脈，然后于同一平面結(jié)扎直腸上靜脈。整塊切除直腸或中上段直腸及直腸系膜。

4.病理檢查 檢查原發(fā)灶組織學(xué)類型、分化程度和侵犯深度，切除直腸標(biāo)本斷端0.5 cm切片，蘇木精-伊紅染色鏡檢判斷有無腫瘤殘留；腸系膜下動脈根部周圍及其主干兩側(cè)淋巴脂肪組織，以及直腸系膜采用淋巴結(jié)顯示技術(shù)，全數(shù)取出標(biāo)本中的淋巴結(jié)，每枚淋巴結(jié)分3個平面做6張切片蘇木精-伊紅染色，1張切片細(xì)胞角蛋白免疫組織化學(xué)染色鏡檢，判斷有無癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

5.療效評估 放化療后腫瘤病理學(xué)反應(yīng)分三類：①完全病理緩解(pathologic complete response，pCR)；②部分病理緩解；③無病理緩解。本研究中術(shù)后原發(fā)灶病理變化按Mandard腫瘤消退分級進(jìn)行評估[3]，Mandard分級病理學(xué)特征Ⅰ級:無癌細(xì)胞殘留; Ⅱ級:散在孤立的癌巢;Ⅲ級:較多癌細(xì)胞殘留，但仍以纖維化為主(>50%);Ⅳ級:殘留癌細(xì)胞為主，伴部分纖維化(<50%);Ⅴ級:腫瘤無任何消退表現(xiàn)，無纖維化。與傳統(tǒng)描述腫瘤病理學(xué)變化方法相對應(yīng)關(guān)系如下：①M(fèi)andard Ⅰ級：完全病理緩解；②Mandard Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級：部分病理緩解；③Mandard V級：無病理緩解。

6.隨訪 所有患者術(shù)后均繼續(xù)按術(shù)前新輔助化療方案化療4個療程。化療結(jié)束后進(jìn)行門診及電話隨訪。隨訪內(nèi)容除常規(guī)理學(xué)檢查外，還包括直腸鏡檢、肝、肺、盆腔影像學(xué)檢查及血清癌胚抗原(CEA)監(jiān)測，以判斷有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)，隨訪時間為1～2年每3個月一次，3～5年每6個月一次，5年后每年一次。本組病例隨訪4～142個月，中位隨訪時間87個月。

三、研究方法

比較兩組病例手術(shù)標(biāo)本原發(fā)灶Mandard分級、術(shù)后pTNM分期和臨床結(jié)局。記錄所有患者總體生存(overall survival,OS)及無瘤生存(disease-free survival,DFS)時間，用Kaplan-Meier生存曲線計算5年生存率，并進(jìn)行生存率log-rank檢驗(yàn)。為保證兩組資料的可比性，兩組病例術(shù)后病理分期均采用UICC/AJCC第7版TNM分期方案。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

所有病例均接受開腹手術(shù)，其中Dixon術(shù)48例，Miles術(shù)22例。均為R0切除，無手術(shù)死亡病例。發(fā)生吻合口漏2例，A、B兩組各1例，均予局部引流后痊愈。

一、放化療后術(shù)前兩組臨床分期比較

兩組病例放化療后術(shù)前再行臨床分期比較，見表3。經(jīng)表3和表1對比發(fā)現(xiàn)兩組T和N分期較放化療前均獲得明顯降期。表3中提示B組較A組獲得更明顯的降期效果，其中臨床完全緩解(cT0N0)率表現(xiàn)尤為突出(5/38，13.1%比0，χ2值=9.788，P=0.001)。

表3 放化療后術(shù)前兩組臨床分期比較(例)

二、術(shù)后病理學(xué)Mandard分級及pTNM分期

術(shù)后兩組Mandard分級及ypTNM分期結(jié)果比較見表4。

表4 兩組病例術(shù)后病理學(xué)變化：Mandard分級、ypTNM分期及無細(xì)胞黏液池(例)

注：＊其中5例為Mandard分級I級(完全病理緩解)

三、保留肛門比例

全組病例施行Dixon術(shù)48例，Miles術(shù)22例，保留肛門比例為68.6%。A組病例Dixon術(shù)與Miles術(shù)比例為21∶11，保肛率為65.6%；B組比例為29∶9，保肛率為76.3%。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.506，P=0.04)。腫瘤下緣距離齒狀線≤5 cm患者，A組共8例，行Dixon術(shù)5例，保肛率為62.5%；B組共10例，行Dixon術(shù)8例，保肛率為80.0%，兩組比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.621，P=0.02)。

四、兩組5年DFS率及OS比較

隨訪期間，前期病例局部復(fù)發(fā)2例(6.3%)，肝轉(zhuǎn)移4例(12.5%)，肺轉(zhuǎn)移3(9.4%)，死亡4例(12.5%)；后期病例局部復(fù)發(fā)1例(2.6%)，肝轉(zhuǎn)移2例(5.3%)，肺轉(zhuǎn)移1例(2.6%)，死亡1例(2.6%)。結(jié)果示A、B兩組間5年DFS及OS分別為75.0%比89.5%(χ2=7.48，P=0.002)及87.5%比97.4%(χ2=8.56，P=0.008)。經(jīng)亞組分析，B組5例pCR病例中3例存在無細(xì)胞黏液池，另外2例不存在，兩者5年DFS及OS分別為95.2%比96.3%(χ2=2.36，P=0.884)及97.5%比95.4%(χ2=2.57，P=0.828)。

討 論

1997年，瑞典一項多中心臨床試驗(yàn)第一次證明了術(shù)前小劑量短程放療有助于提高局部進(jìn)展期直腸癌(T3/T4期)的生存率[4]。

雖然放化療再手術(shù)作為中低位局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式現(xiàn)已成為共識。但有關(guān)術(shù)前放化療與手術(shù)最佳間隔時間仍無定論。

一、術(shù)前放化療與手術(shù)間隔時間

1999年，Lyon R90-01試驗(yàn)[5]是首個關(guān)于直腸癌術(shù)前放化療與手術(shù)間隔時間的研究，其比較間隔2周(短期)與間隔6周(長期)的不同影響，結(jié)果示間隔6周可獲得更好的腫瘤病理反應(yīng)及病理降期，但兩組并發(fā)癥率及生存時間并無明顯差異?；诖搜芯拷Y(jié)論，故將間隔6周定為當(dāng)時的治療標(biāo)準(zhǔn)。

理想的手術(shù)間隔時間應(yīng)是能促進(jìn)最大的腫瘤退化及病理降期、可接受的組織急性輻射反應(yīng)及術(shù)前局部炎癥消退、最低的手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥率及獲得更好的生活質(zhì)量及更長的生存時間。有研究認(rèn)為，腫瘤對放化療的反應(yīng)呈時間依從性，腫瘤完全退化常需數(shù)月[6]。但過長的間隔時間可致腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外殘余腫瘤細(xì)胞快速增殖可導(dǎo)致多重耐藥性。另有研究認(rèn)為，手術(shù)間隔時間6～8周增加了手術(shù)技術(shù)風(fēng)險，主要因?yàn)榉暖煂?dǎo)致盆腔纖維變性，致手術(shù)并發(fā)癥增加、局部復(fù)發(fā)率升高[7]。因此這些缺點(diǎn)可解釋上述研究結(jié)論，即較長時間隔雖獲得更好的局部控制，但生存上并未獲得優(yōu)勢。

然而，新近的回顧性研究認(rèn)為，延長手術(shù)間隔時間至≥8周，甚至12周可進(jìn)一步提高腫瘤降期率及pCR，從而提高DFS及OS，且不增加手術(shù)難度及并發(fā)癥率[8]。而最近又有研究發(fā)現(xiàn)，對于新輔助治療后獲得pCR病例采用非手術(shù)治療策略，其OS與手術(shù)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故提出“watch and wait”觀點(diǎn)[9]。

何為最佳手術(shù)間隔時間，仍是今后需要進(jìn)一步探索的問題。我們前期病例選擇在新輔助治療結(jié)束4～6周后手術(shù)。期間我們曾遇到一典型病例：此患者放化療后6周接受Dixon手術(shù)，術(shù)后分期ypT1N0M0，但提示遠(yuǎn)端切緣陽性，遂2周后再接受Miles手術(shù)，病理檢查卻未見癌殘留。此典型病例提示腫瘤對放化療的反應(yīng)，間隔8周較4～6周更好。因此，另據(jù)文獻(xiàn)報道，我們自2009年1月以后的后期病例，改為在新輔助治療結(jié)束8周后手術(shù)。

二、術(shù)前放化療后手術(shù)間隔時間與腫瘤降期

術(shù)前放化療后一項重要指標(biāo)是臨床-病理降期。降期是指依據(jù)術(shù)前影像學(xué)臨床分期，對比病理檢查后的T和N分期，判斷是否發(fā)生了分期改變。

Lyon R90-01試驗(yàn)[5]已證實(shí)與短期間隔(2周)比較，較長間隔時間(6周)可獲得更好的腫瘤臨床反應(yīng)率(71.7%比53.1%)及腫瘤病理學(xué)反應(yīng)率(26.0%比10.3%)，P<0.05。pCR率(13.8%比7.1%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究還發(fā)現(xiàn)對N2病例，較長間隔時間可獲得更好的淋巴結(jié)病理反應(yīng)率，即N分期下降。

Sloothaak等[8]一項最近的關(guān)于術(shù)前放化療-手術(shù)間隔時間與腫瘤退化的公開研究(n=1593)，結(jié)果示間隔10～11周可獲得更高的pCR率。此外對于淋巴結(jié)的病理反應(yīng)結(jié)果與Lyon R90-01試驗(yàn)結(jié)果一致。

早在9年前即有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在食管癌或食管-胃結(jié)合部腺癌行術(shù)前放化療再手術(shù)的標(biāo)本中，對原發(fā)灶行HE染色病理檢查發(fā)現(xiàn)有無細(xì)胞的黏液池現(xiàn)象(即原發(fā)灶中存在大量黏液蛋白池而無癌細(xì)胞)，特別對于印戒細(xì)胞癌或黏液腺癌病例此現(xiàn)象尤為突出，并將出現(xiàn)無細(xì)胞黏液池現(xiàn)象等同于完全病理緩解[10]。隨后在直腸癌接受新輔助放化療再手術(shù)的研究中也發(fā)現(xiàn)相同現(xiàn)象，并逐漸得到普遍公認(rèn)[11-12]。

本組病例放化療結(jié)束后術(shù)前再行臨床分期經(jīng)表3和表1對比，發(fā)現(xiàn)兩組T和N分期較放化療前均獲得明顯降期。另外，我們通過對本組前期與后期病例的對比研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療8周后再手術(shù)，較4～6周可獲得更為明顯的病理降期效果,其中A、B兩組ypT0N0M0病例(即pCR)分別為0例、5例(P=0.04，表4)。表4中還提示B組中Mandard分級Ⅰ級、Ⅱ級比例(13/38，34.2%)較A組明顯升高(2/32，6.25%)，P=0.02。

此外我們在后期5例Mandard Ⅰ級(即pCR)病例標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)3例存在無細(xì)胞黏液池現(xiàn)象，而前期病例中無此現(xiàn)象存在。說明無細(xì)胞黏液池多存在于pCR病例中，此與文獻(xiàn)報道一致。

三、術(shù)前放化療后手術(shù)間隔時間與保肛率

理論上，新輔助治療可使腫瘤細(xì)胞變性、纖維組織增生，原發(fā)灶不同程度的縮小，腫瘤下緣與齒狀線間的距離更為清楚，能夠保留一個理想、安全的遠(yuǎn)端切緣。但關(guān)于術(shù)前放化療可增加低位直腸癌的保肛率仍存爭議。2004年，德國直腸癌研究組對823例T3/T4期局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行隨機(jī)對比試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療使患者保肛率增加1倍[13]。另一系統(tǒng)綜述和Meta分析[14]比較術(shù)前放療和術(shù)前放化療的不同影響，結(jié)果顯示術(shù)前放化療可明顯提高pCR率(P<0.001)，但兩者保肛率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.29)。早期的Lyon R90-01試驗(yàn)結(jié)果提示延長術(shù)前放化療-手術(shù)時間間隔至6周較2周可降低經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)率。然而，上述以及目前的有關(guān)術(shù)前放化療-手術(shù)時間間隔與保肛率關(guān)系的研究結(jié)論差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，因此尚無統(tǒng)一定論。

本文前期病例是在放化療結(jié)束4～6周后手術(shù)，保肛率為65.6%；后期病例改為放化療結(jié)束8周后手術(shù)，保肛率上升到76.3%。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。對于腫瘤下緣距離齒狀線≤5 cm的低位或超低位患者，保肛率B組較A組亦明顯提高(80%比62.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。但考慮到病例數(shù)較少，故結(jié)論還有待后期進(jìn)一步研究。

四、術(shù)前放化療后手術(shù)間隔時間與局部復(fù)發(fā)率

決定直腸癌手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素是嚴(yán)格執(zhí)行TME手術(shù)原則，從而達(dá)到R0切除，其中以環(huán)周切緣陰性最為重要。

早在20世紀(jì)80年代，國外學(xué)者就已證明，術(shù)前放療使直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率下降50%～60%。兩項大宗病例RCT研究證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用新輔助放化療可使局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后原位復(fù)發(fā)率進(jìn)一步下降。de Campos-Lobato等[15]比較術(shù)前放化療-手術(shù)時間間隔≥8周與<8周3年局部復(fù)發(fā)率(1.2%比10.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另有對比研究發(fā)現(xiàn)，延長新輔助治療與手術(shù)時間間隔(≥8周)，可增加R0切除率，使直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率更低[16]。

本組前期病例局部復(fù)發(fā)率(2/32，6.25%)與后期病例(1/38，2.6%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但結(jié)論尚待后期積累病例數(shù)后進(jìn)一步觀察。

五、術(shù)前放化療后手術(shù)間隔時間及無細(xì)胞黏液池對預(yù)后的影響

Tulchinsky等[17]比較術(shù)前放化療-手術(shù)間隔時間≥7周與<7周的OS率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，分別為93%比81%；6%比19%，均有顯著性差異。但兩組局部復(fù)發(fā)率無顯著差異。Wolthuis等[18]報告延長術(shù)前放化療-手術(shù)時間間隔可顯著提高5年帶瘤生存率(91%比83%)及無瘤生存率(83%比71%)。Pach等[19]隨機(jī)研究(n=154)，比較短期放療7 d后手術(shù)與4～6周后手術(shù)結(jié)果提示延長手術(shù)間隔時間可獲得更好的腫瘤降期效果，但兩組生存時間無顯著差異。Lim等[20]隨機(jī)研究(n=397)也得到相同結(jié)論，術(shù)前放化療-手術(shù)間隔時間4～6周與6～8周比較，兩組局部復(fù)發(fā)率及OS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

此外，有關(guān)消化道惡性腫瘤接受新輔助放化療再手術(shù)標(biāo)本中出現(xiàn)無細(xì)胞黏液池現(xiàn)象(pCR)現(xiàn)已得到公認(rèn)，但有關(guān)其臨床意義目前仍存在爭論。Chirieac等[10]發(fā)現(xiàn)食管-胃結(jié)合部腫瘤放化療后手術(shù)標(biāo)本出現(xiàn)無細(xì)胞黏液池者提示預(yù)后較好。上述研究對象僅為食管癌或食管-胃結(jié)合部腺癌病例，而在直腸癌研究中結(jié)果卻存有爭議。

Smith等[21]報告，新輔助治療后再手術(shù)直腸癌完全病理緩解病例中，存在無細(xì)胞的黏液池組與不存在組7年OS及7年DFS無顯著差異。而在另一項研究中de Campos-Lobato等[11]發(fā)現(xiàn)，存在無細(xì)胞的黏液池組與不存在組DFS率及OS率前者均明顯降低，分別為79%比95%、83%比95%，但上述結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究結(jié)果說明直腸癌新輔助放化療術(shù)后pCR標(biāo)本中出現(xiàn)無細(xì)胞的黏液池現(xiàn)象對腫瘤局部復(fù)發(fā)無影響，但可能預(yù)示腫瘤更具侵襲性的生物學(xué)行為。最近一項研究(2013年)Lim等[12]對217例接受新輔助放化療再手術(shù)的pCR直腸癌病例研究發(fā)現(xiàn)：35例(16.1%)存在無細(xì)胞黏液池現(xiàn)象，且主要存在于男性患者(男性比女性：20.8%比9.8%，P=0.039)，其腫瘤組織學(xué)分化黏液蛋白與印戒細(xì)胞之比為66.7%比15.1%，P=0.008；平均隨訪41個月，與未出現(xiàn)無細(xì)胞黏液池組比較3年OS率及3年DFS率分別為96.8%比95.9%，P=0.314、97.0%比93%，P=0.131，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究結(jié)果提示無細(xì)胞黏液池現(xiàn)象與患者性別、腫瘤組織學(xué)分化類型有關(guān)(如黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌)，而與臨床結(jié)局無關(guān)。此外，無細(xì)胞黏液池現(xiàn)象可能與術(shù)前放化療后手術(shù)間隔時間有關(guān)，只是腫瘤對放化療的一種時間依從性反應(yīng)而已，并無顯著臨床意義。

本組病例5年DFS及OS比較，B組較A組均明顯改善,差異雖有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但仍因病例數(shù)偏少，結(jié)論有待后期進(jìn)一步證實(shí)。經(jīng)亞組分析，B組5例pCR病例中3例存在無細(xì)胞黏液池者較另外2例不存在者，5年DFS及OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但限于病例數(shù)較少，本研究對于無細(xì)胞黏液池對預(yù)后的預(yù)測價值尚不能得出肯定的結(jié)論，有待大宗病例的臨床研究確定。

經(jīng)過數(shù)十年的研究，中低位局部進(jìn)展期直腸癌行術(shù)前放化療再手術(shù)的治療模式現(xiàn)已成為共識。傳統(tǒng)的術(shù)前放化療-手術(shù)間隔6周治療標(biāo)準(zhǔn)已持續(xù)多年，新近的研究又發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步延長手術(shù)間隔時間至≥8甚至12周可獲得更滿意的腫瘤降期及pCR率，而不增加手術(shù)難度及并發(fā)癥率。但這些都是回顧性研究結(jié)論，因此何為最佳術(shù)前放化療-手術(shù)間隔時間仍有待后期大規(guī)模RCT研究確定。瑞典(斯德哥爾摩)一項多中心Ⅲ期試驗(yàn)(n=840，RCT)旨在比較不同術(shù)前放化療-手術(shù)間隔時間(1周；4～8周；8～12周)的影響，預(yù)計將在2018年完成。另一項始于2009年，英國一項RCT研究(n=218)比較間隔6周和12周的不同影響，目前還在病例收集之中。這些RCT研究結(jié)論將對確定何為最佳術(shù)前放化療-手術(shù)間隔時間非常重要。此外，有關(guān)放化療后pCR(即ypT0N0)病例標(biāo)本中出現(xiàn)無細(xì)胞黏液池的意義目前仍存爭議，有待大樣本、多中心RCT研究確定。

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