呂 驊，張星光，呂肖鋒

胰島素泵與皮下注射胰島素對初診2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響

呂 驊，張星光，呂肖鋒

目的觀察胰島素泵(CSII)與常規(guī)皮下注射胰島素(MSII)治療對初診2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響。方法 將2012年6月—2013年5月住院的42例初診2型糖尿病隨機(jī)分為CSII組22例和MSII組20例，CSII組采用胰島素泵連續(xù)皮下胰島素注射，MSII組采用多次皮下胰島素注射，觀察兩組血糖控制情況，采用血管外超聲檢測肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)和硝酸甘油介導(dǎo)的內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能(NMD)，同時測定收縮期血流介導(dǎo)的血管達(dá)到最大舒張內(nèi)徑所需時間(T1)和硝酸甘油介導(dǎo)的血管達(dá)到最大舒張內(nèi)徑所需時間(T2)。結(jié)果 治療后7 d和14 d兩組全天血糖值均低于治療前，除CSII組晚餐前0．5 h和MSII組睡前血糖外，兩組其余時間點(diǎn)血糖均低于治療后7 d，CSII組除治療后14 d晚餐前0．5 h血糖外，其他時間血糖水平均低于MSII組(P＜0．01，P＜0．05);兩組FMD、NMD治療后14 d均高于治療前，T1、T2均短于治療前;CSII組FMD、NMD高于MSII組，T1低于MSII組相同時間血糖(P＜0.05)。結(jié)論 CSII較MSII治療初診2型糖尿病血糖控制更理想，可以更好的改善患者血管內(nèi)皮功能。

糖尿病，2型;胰島素輸注系統(tǒng);內(nèi)皮，血管

隨著生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重威脅人類健康［1］。動脈粥樣硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，內(nèi)皮功能失調(diào)是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)［2］。血糖控制是糖尿病治療的基礎(chǔ)，但其對于內(nèi)皮功能的影響目前尚不明確。本研究應(yīng)用胰島素泵與常規(guī)胰島素皮下注射治療2型糖尿病，比較兩種治療方法對血管內(nèi)皮舒張功能的影響，探討早期強(qiáng)化控制血糖對改善血管內(nèi)皮功能的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2012年6月—2013年5月住院的初診2型糖尿病42例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，每位受試者均接受頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)檢查，且IMT＜0．9 mm 者，無心、腦及雙下肢血管病變的病史，排除高血壓病、貧血、腫瘤、肝病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、近期獻(xiàn)血、輸血者，吸煙、酗酒病史、感染、正在使用鐵劑及去鐵胺治療的患者，無糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重的慢性感染性疾病、動脈炎、腎病綜合征、結(jié)締組織性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為使用胰島素泵(continuous subcutaneous insulin injection，CSII)組22例和皮下注射胰島素(multiple subcutaneous insulin injection，MSII)組20例。CSII組男14例，女 8 例;年齡(43．6 ±7．1)歲;MSII組男12例，女 8例;年齡(44．2±7．8)歲。兩組年齡、性別、疾病程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 CSII組應(yīng)用美國產(chǎn)Minimed胰島素泵，經(jīng)皮下輸入丹麥產(chǎn)短效人胰島素(諾和靈R)。MSII組采用丹麥產(chǎn)人胰島素(諾和靈R、N)，用胰島素筆或胰島素專用注射器分別于三餐前及睡前皮下注射，每日監(jiān)測血糖6～8次。兩組胰島素均由同一醫(yī)生根據(jù)血糖水平、并發(fā)癥情況以及體重等指標(biāo)綜合估算調(diào)整。

1.3 血管內(nèi)皮功能測量方法 檢查前停用血管活性藥物12 h，包括鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。在血管回聲跟蹤(ET)技術(shù)條件下，采用高分辨超聲儀(Prosound α10，ALOKA，JAPNESE)，試驗(yàn)過程中室溫保持在22～25℃，患者仰臥位，休息10 min，右上肢外展90°，探頭下緣距內(nèi)上髁3～5 cm，距加壓袖帶上緣6～10 cm，對肱動脈進(jìn)行縱向長軸掃查，在動脈前后壁內(nèi)膜顯示最清晰時，固定探頭，將血管跟蹤光標(biāo)置于肱動脈內(nèi)膜與中膜之間，待圖像穩(wěn)定時開始連續(xù)記錄安靜狀態(tài)下收縮期血管基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)1 min，然后用血壓計(jì)袖帶充氣加壓到280 mmHg，維持5 min后放氣，連續(xù)記錄10 min，取其收縮期血管最大內(nèi)徑作為反應(yīng)性充血后血管舒張內(nèi)徑(D1)，將放氣后至血管達(dá)到最大內(nèi)徑所需的時間，即血流介導(dǎo)的血管達(dá)到最大舒張內(nèi)徑所需時間記為T1，使血管恢復(fù)到試驗(yàn)前狀態(tài)后，予舌下含服硝酸甘油0．5 mg，同時連續(xù)記錄15 min血管內(nèi)徑變化。取其收縮期血管最大內(nèi)徑作為含服硝酸甘油后血管舒張內(nèi)徑(D2)，將舌下開始含服硝酸甘油至血管達(dá)到最大內(nèi)徑所需的時間，即硝酸甘油介導(dǎo)的血管達(dá)到最大舒張內(nèi)徑所需時間記為T2，反應(yīng)性充血時及含服硝酸甘油后肱動脈內(nèi)徑的變化，用相對于開始時測定的基礎(chǔ)血管內(nèi)徑變化率表示，即以基礎(chǔ)值的百分比表示:肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)=(D1－D0)/D0×100%，硝酸甘油介導(dǎo)的內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能(NMD)=(D2－D0)/D0×100%。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測CSII組和MSII組治療前和治療第7、14天空腹血糖、早餐后2 h、晚餐前0．5 h、睡前血糖。檢測治療前和治療14 d后FMD和NMD，同時測定收縮期T1和T2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 血糖控制情況 兩組治療前全天血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療7 d和14 d后，兩組全天血糖值較同組治療前有明顯改善(P＜0.01)。兩組在2周內(nèi)高血糖得到控制，除CSII組晚餐前0．5 h血糖和MSII組睡前血糖外，其余時間點(diǎn)血糖均低于治療后7 d(P＜0.01)。CSII組除治療后14 d晚餐前0．5 h血糖外，其他時間血糖水平均低于MSII組相同時間血糖(P＜0.05)，見表1。

2.2 血管內(nèi)皮舒張功能 治療前兩組內(nèi)皮舒張功能各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。治療14 d后兩組 FMD、NMD均高于治療前，T1、T2均短于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療14 d后 CSII組 FMD、NMD高于 MSII組，T1低于MSII組(P＜0.05)，T2兩組間治療14 d后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見表2。

表1 兩組2型糖尿病治療前后不同時間點(diǎn)的血糖水平(±s，mmol/L)

表1 兩組2型糖尿病治療前后不同時間點(diǎn)的血糖水平(±s，mmol/L)

注:與同組治療前比較，b P＜0.01，與同組治療后7 d比較，d P＜0.01，與皮下注射胰島素組相同時間點(diǎn)比較，a P＜0.05

睡前胰島素泵組(n=22) 治療前組別 時間 例數(shù) 空腹 早餐后2 h 晚餐前0．5 h 22 11．7 ±2．2 17．5 ±2．9 13．1 ±3．3 12．6 ±3．2治療后 7 d 22 6．6 ±1．4ab 8．2 ±1．3ab 6．8 ±1．8ab 7．8 ±1．7ab治療后 14 d 22 5．6 ±1．0abd 7．2 ±1．2abd 6．5 ±1．2b 6．7 ±1．4abd皮下注射胰島素組(n=20) 治療前 20 11．7±2．6 17．1±2．8 13．4±3．0 13．1±3．3治療后 7 d 20 7．9 ±2．2b 9．4 ±2．8b 8．6 ±2．2b 9．0 ±2．3b治療后 14 d 20 6．9 ±1．2bd 8．2 ±1．8bd 6．9 ±1．6bd 8．2 ±2．6b

表2 兩組2型糖尿病治療前后血管內(nèi)皮舒張功能及相關(guān)參數(shù)的比較(±s)

表2 兩組2型糖尿病治療前后血管內(nèi)皮舒張功能及相關(guān)參數(shù)的比較(±s)

注:FMD為肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，NMD為硝酸甘油介導(dǎo)的內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能;T1為血流介導(dǎo)的血管達(dá)到最大舒張內(nèi)徑所需時間，T2為硝酸甘油介導(dǎo)的血管達(dá)到最大舒張內(nèi)徑所需時間;與治療前比較，a P＜0．05，與皮下注射胰島素組比較，c P＜0.05

組別 時間 FMD(%) NMD(%) T1(s) T2(s)胰島素泵組(n=22) 治療前4．12 ±0．69 12．96 ±2．5 67．12 ±7．42 259．38 ±8．28治療 14 d 7．43 ±0．93ac 21．20 ±2．89ac 56．11 ±7．54ac 249．16 ±7．90a皮下注射胰島素組(n=20) 治療前 4．08±0．55 13．19±2．1 66．33±6．10 262．87±8．12治療 14 d 5．17 ±0．81a 17．22 ±1．8a 61．88 ±5．06a 251．73 ±7．02a

3 討論

糖尿病大血管并發(fā)癥是2型糖尿病致死致殘的主要原因，動脈粥樣硬化最早表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能損傷［4-5］。糖尿病內(nèi)皮功能損傷的機(jī)制還不完全清楚，目前研究證實(shí)在糖尿病大血管、微血管病變的發(fā)生中氧化應(yīng)激起重要作用［6］，而且血管損傷的早期表現(xiàn)為內(nèi)皮功能障礙［7］，另外糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，進(jìn)而增加氧自由基生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷［8］，胰島素抵抗也是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的原因之一［9］。

對引起血管內(nèi)皮損傷的危險因素進(jìn)行早期積極干預(yù)，最大限度保護(hù)血管內(nèi)皮功能，就有可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程。而在眾多的降血糖方法中，胰島素泵可以模擬正常人的胰腺胰島素分泌，控制血糖效果明顯優(yōu)于常規(guī)胰島素皮下注射［10］，是目前控制血糖的最有效方法［11］，胰島素泵強(qiáng)化治療能迅速解除高血糖毒性，保護(hù)殘存的胰島細(xì)胞恢復(fù)功能，改善體內(nèi)氧化應(yīng)激水平［12］。

常規(guī)血管內(nèi)皮功能的檢測方法是在二維超聲的基礎(chǔ)上進(jìn)行，其具有很多不確定的因素，本實(shí)驗(yàn)在血管回聲跟蹤條件下，利用系統(tǒng)內(nèi)自動分析軟件和自動連續(xù)記錄血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能以及硝酸甘油介導(dǎo)血管內(nèi)皮舒張功能，超聲診斷儀探頭的固定裝置和微調(diào)技術(shù)應(yīng)用，使檢測部位的變動減少至最小。此方法由于無創(chuàng)、可靠、可重復(fù)、方便的特點(diǎn)得到越來越廣泛的應(yīng)用［13］。

FMD障礙是反映動脈粥樣硬化早期敏感的指標(biāo)［14］，其改變發(fā)生在動脈粥樣硬化結(jié)構(gòu)改變之前，并貫穿整個過程。2型糖尿病患者FMD明顯下降［15］，目前機(jī)制尚不明確。本研究結(jié)果表明，初診2型糖尿病患者經(jīng)過胰島素強(qiáng)化治療后，血糖水平明顯下降，血管內(nèi)皮舒張功能得到改善，與Chugh等［16］的研究結(jié)果一致。朱旅云等［17］研究認(rèn)為，經(jīng)過胰島素強(qiáng)化治療后，F(xiàn)MD改善較明顯，本文結(jié)果與其一致，但是NMD變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。牛鑫鑫等［18］研究認(rèn)為，糖尿病患者FMD的改善情況與糖尿病病程有關(guān)，病程＜5年的患者治療后FMD改善明顯。另外還可能與控制血糖的時間、水平及檢測內(nèi)皮功能的方法有關(guān)。

本研究中結(jié)果顯示胰島素泵組血管內(nèi)皮功能改善更明顯，進(jìn)一步證實(shí)了良好控制血糖對于改善血管內(nèi)皮功能，減少血管內(nèi)皮損傷的重要性，也提示了糖尿病早期良好的血糖控制可以預(yù)防糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，胰島素泵治療可以起到更好的作用。

［1］ Herman W H．Diabetes epidemiology:guiding clinical and public health practice:the Kelly West Award Lecture，2006［J］．Diabetes Care，2007，30(7):1912-1919．

［2］ Bonetti P O，Lerman L O，Lerman A．Endothelial dysfunction:amarker of atherosclerotic risk［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(2):168-175．

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會．中國2型糖尿病防治指南［M］．北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011:9．

［4］ Cohen G，Riahi Y，Alpert E，et al．The roles of hyperglycaemia and oxidative stress in the rise and collapse of the natural protective mechanism against vascular endothelial cell dysfunction in diabetes［J］．Arch Physiol Biochem，2007，113(4-5):259-267．

［5］ Brunner H，Cockcroft JR，Deanfield J，etal．Endothelial function and dysfunction．PartⅡ:Association with cardiovascular risk factors and diseases．A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension［J］．JHypertens，2005，23(2):233-246．

［6］ Brownlee M．The pathobiology of diabetic complications:a unifyingmechanism［J］．Diabetes，2005，54(6):1615-1625．

［7］ O＇Hora T R，Markos F，Wiernsperger N F，et al．Metformin causes nitric oxide-mediated dilatation in a shorter time than insulin in the iliac artery of the anesthetized pig［J］．JCardiovasc Pharmacol，2012，59N(2):182-187．

［8］ Rey Valzacchi G J，Costanzo P R，F(xiàn)inger L A，et al．Addition of metformin to sildenafil treatment for erectile dysfunction in eugonadal nondiabetic men with insulin resistance．A prospective，randomized，double-blind pilot study［J］．JAndrol，2012，33(4):608-614．

［9］ Petrica L，Vlad A，Petrica M，et al．Pioglitazone delays proximal tubule dysfunction and improves cerebral vessel endothelial dysfunction in normoalbuminuric people with type 2 diabetes mellitus［J］．Diabetes Res Clin Pract，2011，94(1):22-32．

［10］陳彬，呂肖鋒，劉福平．兩種胰島素應(yīng)用方法治療初診2型糖尿病的療效觀察［J］．中國熱帶醫(yī)學(xué)，2010，10(7):889-890．

［11］ Meneghini L，Sparrow Bodenmiller J．Practical aspects and considerations when switching between continuous subcutaneous insulin infusion andmultiple daily injections［J］．Diabetes Technol Ther，2010，12(Suppl 1):S109-S114．

［12］黃海，祝開思，王平，等．初診2型糖尿病患者血糖強(qiáng)化治療前后氧化應(yīng)激水平變化的研究［J］．中國糖尿病雜志，2011，19(5):338-339．

［13］ 張曉東，Man iou Z，Chow ienczyk Ph il，等．超聲在血管內(nèi)皮功能研究中的應(yīng)用［J］．中華醫(yī)學(xué)超聲雜志:電子版，2010，7(5):747-753．

［14］中國血管病變早期檢測技術(shù)應(yīng)用指南制訂委員會．中國血管病變早期檢測技術(shù)應(yīng)用指南(第一次報(bào)告)［J］．中國民康醫(yī)學(xué)雜志，2006，18(5):323-331．

［15］ Meyer M F，Lieps D，Schatz H，et al．Impaired flowmediated vasodilation in type 2 diabetes:lack of relation tomicrovascular dysfunction［J］．Microvasc Res，2008，76(1):61-65．

［16］ Chugh SN，Dabla S，Jain V，et al．Evaluation of endothelial function and effect of glycemic control(excellent vs．poor/fair control)on endothelial function in uncontrolled type2 diabetesmellitus［J］．JAssoc Physicians India，2010，58:478-480．

［17］朱旅云，楊少玲，田慶波，等．胰島素強(qiáng)化治療對初診2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響［J］．白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，4(4):197-199．

［18］牛鑫鑫，呂肖鋒，高宇，等．胰島素泵對初診2型糖尿病患者內(nèi)皮依賴性舒張功能及3-硝基酪氨酸的影響［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(12B):3967-3970．

Effects of Insulin Pumps and Subcutaneous Injection of Insulin on Vascular Endothelial Function of Type 2 Diabetes Mellitus Patients in Prelim inary Diagnosis

LYU Hua1，ZHANG Xing-guang2，LYU Xiao-feng2(1．Students Brigade of the Second Military Medical University of PLA，Shanghai200433，China;2．Department of Endocrinology，General Hospital of Beijing Military Area Command，Beijing 100700，China)

ObjectiveTo observe the effects of continuous subcutaneous insulin infusion(CSII)by insulin pump and multiple subcutaneous insulin injection(MSII)on vascular endothelial function of type 2 diabetesmellitus patients in preliminary diagnosis．MethodsA total of42 type2 diabetesmellitus inpatients in preliminary diagnosis during June2012 and May 2013 were randomly divided into CSIIgroup(n=22)and MSIIgroup(n=20)．CSIIgroup was treated with continuous subcutaneous insulin injection by insulin pump，whileMSIIgroup was treated withmultiple subcutaneous insulin injection，and levelsof controlling blood glucose in the two groupswere observed．The flow-mediated dilation(FMD)and nitroglycerin-mediated dilatation(NMD)in brachial arterywere detected with ultrasonic testing，and the time(T1)of reaching themaximum dilatation diameter in blood vessels in systolic period and the time(T2)of reaching themaximum dilatation diameter during NMD were detected synchronously．ResultsThe values of all-day blood glucose 7 d and 14 d after treatment in two groupswere significantly lower than those before treatment．The values of blood glucose on each time point in the two groupswere lower than those of 7 d after treatment except for that of 30 min before dinner in CSIIgroup and at bedtime in MSIIgroup，the values of blood glucose 14 d after treatment on each time point in CSIIgroup were significantly lower than those in MSIIgroup except for that of30min before dinner in CSIIgroup(P＜0.01，P＜0.05);the values of FMD and NMD 14 d after treatmentwere significantly higher，and T1and T2were shorter than those before treatment in the two groups;compared with those in MSIIgroup，values of FMD and NMD were higher and T1was significantly shorter in CSIIgroup(P ＜0.05)．ConclusionCSII can better control blood glucose，and improve vascular endothelial function than MSII in treatment of type 2 diabetesmellitus patients in preliminary diagnosis．

Diabetesmellitus，type 2;Insulin infusion system;Endothelium，vascular

R587．1

A

2095-140X(2014)04-0074-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．021

國家科技重大專項(xiàng)子課題(2011ZX09307-001-08)

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅學(xué)員一隊(duì)(呂驊);100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科(張星光、呂肖鋒)

張星光，E-mail:star88@126．com

2013-12-28 修回時間:2014-02-11)

·論著·