何 凡，夏 程，張景華，李曉秋，李 巍，周中和，韓雅玲，陳會生

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在急性輕度腦梗死治療中的應用

何 凡，夏 程，張景華，李曉秋，李 巍，周中和，韓雅玲，陳會生

目的探討氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性輕度腦梗死的有效性和安全性。方法 2011年9月—2012年9月發(fā)病72 h內(nèi)入院的符合標準的急性輕度腦梗死356例，隨機分為阿司匹林+氯吡格雷組(雙抗組)和阿司匹林組(單抗組)，每組178例。雙抗組給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，單抗組給予阿司匹林，兩組療程均為14 d。觀察兩組病情進展情況、入院時及治療后神經(jīng)功能缺損評分量表(NIHSS)評分及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 雙抗組病情進展率低于單抗組(P＜0．05)。NIHSS評分兩組入院時和治療后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)，但治療后兩組均低于入院時(P＜0．05)。兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應。結(jié)論 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性輕度腦梗死可有效阻止卒中進展，改善預后，且安全性較好。

氯吡格雷;阿司匹林;腦梗死

缺血性腦血管病是威脅人類健康的三大疾病之一，具有發(fā)病率、病死率、致殘率及復發(fā)率高的特點，給家庭和社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔。超早期溶栓治療雖然有效，卻受到治療時間窗(3～6 h)和易誘發(fā)腦出血等不良反應的限制，不能在大多數(shù)的患者中開展，易致殘或死亡。這些不良后果還與腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)病情易進展或再發(fā)有關(guān)［1-4］。目前對于非心源性栓塞的缺血性腦血管病的治療以抗血小板治療為主［5-6］。常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫、西洛他唑等。對缺血性腦血管病急性發(fā)作后短時間內(nèi)進展或再發(fā)的控制還沒有專門的研究。我們的研究旨在探討急性腦梗死后盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可否有效的控制病情進展或再發(fā)以及其安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年9月—2012年9月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院接受治療的急性輕度腦梗死356例，均符合文獻［7］的診斷標準。

1.1.1 入選標準及主要終點事件:發(fā)病72 h內(nèi)的輕度腦梗死患者，均經(jīng)頭顱CT或MRI排除腦出血和其他病變，符合1996年全國腦血管病防治指南中腦梗死診斷標準［8］。主要終點事件為病情加重，美國國立衛(wèi)生院卒中量表(national institute of health storke scale，NIHSS)評分增加≥2分。如果出現(xiàn)出血事件包括顱內(nèi)出血、消化道出血、皮膚黏膜出血以及不能耐受的胃腸道不適等不良反應，立即終止研究，并做記錄。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者家屬均簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準:①心源性腦梗死患者;②入院前1周內(nèi)服用抗凝藥物、影響血小板功能藥物者;③活動性潰瘍或近期內(nèi)臟出血者;④血小板減少者、合并凝血功能障礙或出凝血疾病;⑤近期大手術(shù)、創(chuàng)傷;⑥嚴重心、肝、腎、胃腸疾病及惡性腫瘤患者;⑦妊娠或哺乳期婦女;⑧不能耐受或?qū)Π⑺酒チ趾吐冗粮窭走^敏者;⑨可行溶栓治療者;⑩神經(jīng)功能缺損較重者(NIHSS＞6分)。

1.1.3 分組方法:采取隨機數(shù)字表法將患者分為阿司匹林+氯吡格雷治療組(雙抗組)和阿司匹林治療組(單抗組)，每組178例。兩組年齡、性別、發(fā)病時間、既往史、危險因素等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0．05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組急性輕度腦梗死患者臨床資料

1.2 治療方法 兩組均給予抗高血壓、糖尿病、高脂血癥及并發(fā)癥等治療。雙抗組在此基礎(chǔ)上首劑給予氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司，批號:0904138，規(guī)格:75 mg/片)300 mg，之后給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號:BTA6040，規(guī)格:100 mg/片)100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d;單抗組僅給予阿司匹林300 mg/d。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標 觀察兩組病情進展情況、入院時及治療后NIHSS評分、不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13．0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較用t檢驗，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，α=0．05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 病情進展 在14 d的治療時間內(nèi)，雙抗組病情進展 3例(1．69%)，單抗組病情進展 10例(5.62%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。

2.2 NIHSS評分 入院時與治療14 d后兩組NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0．05);兩組治療14 d后 NIHSS評分均較入院時降低(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組急性輕度腦梗死治療前后NIHSS評分(±s，分)

表2 兩組急性輕度腦梗死治療前后NIHSS評分(±s，分)

注:NIHSS為美國國立衛(wèi)生院卒中量表;雙抗組為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，單抗組僅給予阿司匹林治療;與入院時比較，a P ＜0．05

時間 雙抗組(n=178)單抗組(n=178)入院時3．84 ±0．77 3．62 ±1．24治療14 d 0．87 ±0．45a 1．02 ±0．19a

2.3 不良反應 兩組均無顱內(nèi)出血、消化道出血、皮膚黏膜出血等不良反應。雙抗組出現(xiàn)尿道出血2例和胃腸道不適1例;單抗組出現(xiàn)尿道出血和胃腸道不適各1例。兩組停藥后不良反應均消失。

3 討論

在急性缺血性腦血管病的治療中，溶栓治療是公認的有效的治療手段，但并不適用于大多數(shù)患者。對于未溶栓的患者，應盡早給予抗血小板治療［5-6］。近年來臨床醫(yī)師們在各種抗血小板藥物的應用時機、劑量、療程等方面做了很多研究，但對于各類藥物的應用、安全性以及聯(lián)合應用的合理性方面均未達成共識。

2010年Early研究提示，急性缺血性腦血管病發(fā)病24 h內(nèi)應用阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫治療其安全性和有效性與發(fā)病7 d后應用無明顯差異［9］。MATCH研究認為，應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療發(fā)病7 d內(nèi)的腦梗死與TIA較單用阿司匹林更有益處，但二者在減少主要血管事件方面并無明顯差異，而聯(lián)合用藥出血的風險更高［10］。最新一項薈萃分析顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療持續(xù)1年以上，較單用阿司匹林或氯吡格雷治療并不能有效地降低卒中再發(fā)，且出血風險增加［11］。另有研究顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療頸內(nèi)動脈狹窄較單用阿司匹林能更有效的降低微栓子信號［12-13］。Early最新亞組分析也提示，對于發(fā)病7 d內(nèi)合并頸內(nèi)動脈狹窄的腦梗死或TIA，應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療較單用阿司匹林能更有效的減少微栓子，且并不增加出血風險［14］。新近一項薈萃分析顯示，雙抗(阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+雙嘧達莫)較單抗(阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫)在預防缺血性腦血管病后再發(fā)和混合血管事件方面更有效且安全［15］。而另一項最新薈萃分析顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林能更有效的降低卒中再發(fā)的風險，但雙抗組出血事件發(fā)生率提高了［16］。這些研究均提示雙抗治療急性腦梗死效果可能優(yōu)于單抗治療。

腦梗死嚴重程度按 NIHSS分為:輕度(0～6分)、中度(7 ～15 分)、重度(＞16 分)［7］，早期梗死進展或復發(fā)的多為輕度患者。因此本研究選取發(fā)病72 h內(nèi)的急性輕度腦梗死患者為研究對象，結(jié)果顯示短期雙抗治療可明顯減少卒中的進展和惡化，與上述薈萃分析的結(jié)果相似。最近Chance研究也支持我們的結(jié)論:對于發(fā)病24 h內(nèi)的小卒中或TIA，早期應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林能更有效的降低90 d卒中復發(fā)風險，且并不增加出血風險［3］。因而對于急性缺血性卒中短期應用雙抗治療是合理的。目前長期應用效果并不確切且風險較高，最新SPS3的研究結(jié)果提示，對于近期發(fā)生腔隙性腦梗死的患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林并不能有效地降低復發(fā)的風險，且能明顯增加出血和死亡的風險［17］。

阿司匹林和氯吡格雷抗血小板機制并不相同，兩者聯(lián)合應用可能產(chǎn)生協(xié)同作用。在冠心病患者的研究中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林更能有效地預防血管終點事件［18-19］，為缺血性腦血管病的防治提供了理論及實踐基礎(chǔ)。從藥代動力學方面分析，自第1天起，每天重復給氯吡格雷75 mg，血藥濃度在5～7 d達到穩(wěn)態(tài)水平;給予負荷劑量300 mg時，血藥濃度在6～15 h就可以達到穩(wěn)態(tài)水平［20］，因此，本研究首劑給予300 mg口服，短時間內(nèi)可達最佳血藥濃度，可以看出，在缺血性腦血管病急性期，早期應用(＜72 h)雙抗較單抗更能有效地減少疾病進展或再發(fā)。從NIHSS評分下降方面分析，本研究結(jié)果顯示雙抗組較單抗組NIHSS評分下降更明顯，但差異無統(tǒng)計學意義，其原因可能與患者入院時癥狀相對較輕，NIHSS評分低有關(guān);另外，也可能與NIHSS下降分層不細致有關(guān)。從不良反應方面分析，兩組均未出現(xiàn)嚴重出血等不良反應，僅有輕微的泌尿系統(tǒng)出血及胃腸道不適反應，停藥后癥狀消失。因此，我們認為可將雙重抗血小板治療作為急性缺血性腦血管病的首選治療，以減少腦梗死的進展。

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App lication of Clopidogrel Combined with Aspirin in Treatment of Acute Mild Cerebral Infarction

HE Fana，XIA Chenga，ZHANG Jing-huaa，LI Xiao-qiua，LIWeia，ZHOU Zhong-hea，HAN Ya-lingb，CHEN Huishenga(General Hospital of Shenyang Military Area Command，a．Department of Neurology，b．Department of Vasculocardiology，Shenyang 110840，China)

ObjectiveTo investigate the curative effectand safety of Clopidogrel combined with Aspirin in treatment of acutemild cerebral infarction．MethodsA total of 356 patientswith acutemild cerebral infarction within 72 h invasion during September 2011 and Septembers 2012 were random ly divided into Aspirin and Clopidogrel group(group A，n=178)and Aspirin group(group B，n=178)．The course of treatment of each group was 14 d．Progressions of pathogenetic condition，scores of national institute of health stroke scale(NIHSS)upon admission and after treatment，and incidence rate of adverse reactions in the two groupswere observed．ResultsAggravation rate of the group A was lower than thatof the group B(P ＜0．05)．Therewere no significant differences between the two groups in NINSSscores atadmission and after treatment(P ＞0．05)，but the score after treatment in each group was lower than thatupon admission(P ＜0．05)．Therewas no severe adverse reaction．ConclusionClopidogrel combined with Aspirin in treatmentof acutemild cerebral infarctionmay effectively reduce aggravation rate and improve the prognosiswith good safety．

Clopidogrel;Aspirin;Brain infarction

R743．33

A

2095-140X(2014)04-0005-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．002

遼寧省科技攻關(guān)計劃(2011225021，2013225089);科技部重大新藥創(chuàng)制創(chuàng)新藥物研究開放技術(shù)平臺建設(shè)(2012ZX0903016-002)

110840沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(何凡、夏程、張景華、李曉秋、李巍、周中和、陳會生)，心血管內(nèi)科(韓雅玲)

陳會生，E-mail:chszh@aliyun．com;韓雅玲，E-mail:hanyaling@263．net

2013-11-18 修回時間:2013-12-15)