苗文春 陳岳華 蔣志相 董曉燕 朱衛(wèi)國(guó)

重組人血小板生成素治療免疫性血小板減少癥的臨床觀察

苗文春 陳岳華 蔣志相 董曉燕 朱衛(wèi)國(guó)

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種自身免疫性疾病，首選激素治療，激素?zé)o效采用二線治療方案，如硫唑嘌呤、達(dá)那唑、長(zhǎng)春新堿、重組人血小板生成素、切脾等。重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）是特異性造血調(diào)控因子，具有刺激巨核系祖細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟的活性，可增加血小板的生成。作者對(duì)國(guó)產(chǎn)注射用rhTPO治療ITP患者血小板減少的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2009年1月至2012年1月，36例ITP患者診斷和分型均符合ITP國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，即（1）≥2次檢查顯示血小板計(jì)數(shù)（BPC）減少（即＜30×109/L），血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常。（2）脾臟一般不增大。（3）骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。（4）須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。入組患者ECOG評(píng)分≤2分，無(wú)明顯心、肝、腎功能異常。

1.2 方法 所有患者診斷明確后經(jīng)激素治療無(wú)效。用法為rhTPO15000U，皮下注射，1次/d，連用10d為1個(gè)療程，無(wú)效者2周后可重復(fù)1次。治療期間，如連續(xù)2次血常規(guī)檢查BPC≥100×109/L，即終止應(yīng)用。治療期間，當(dāng)BPC＜20×109/L且有活動(dòng)性出血情況時(shí)，輸注單采血小板，但未使用重組人白介素-11針。

1.3 觀察指標(biāo) 試驗(yàn)開(kāi)始后每2天復(fù)查血常規(guī)。每周復(fù)查肝、腎功能及凝血功能。治療開(kāi)始前、后進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)涂片檢查。（1）治療前后血小板計(jì)數(shù)的變化。（2）治療前后出血癥狀和體征的變化。（3）治療前后單采血小板輸注次數(shù)的變化。

1.4 療效評(píng)價(jià)［2］（1）完全反應(yīng)（CR）：治療后BPC≥100×109/L且沒(méi)有出血表現(xiàn)。（2）有效（R）：治療后BPC≥30×109/L，并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍，且沒(méi)有出血表現(xiàn)。（3）無(wú)效（NR）：治療后BPC＜30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血表現(xiàn)。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次BPC，其間間隔＞7d。

1.5 不良反應(yīng) 根據(jù)NCI/NIH毒性標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件。所有計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后均數(shù)的差別采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者 共有36例患者剔除因其他原因（＜1個(gè)療程），能夠評(píng)估的患者數(shù)為25例。男14例，女11例；中位年齡35（18～72）歲。

2.2 治療療程 可評(píng)估的25例患者中，25例接受1個(gè)療程的治療，8例接受2個(gè)療程的治療，該8例患者包括第一個(gè)療程無(wú)效或第一個(gè)療程有效，但停藥1周后血小板又迅速下降者。

2.3 療效觀察 （1）血小板計(jì)數(shù)變化：治療前的BPC平均值為（12.3±6.5）×109/L，第1個(gè)療程后的BPC平均值（118.7±53.4）×109/L，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。第2個(gè)療程后的BPC平均值（63.1±27.2）×109/L，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）出血癥狀和體征變化：見(jiàn)圖1。（3）血小板輸注次數(shù)的變化：第1個(gè)療程中輸注的單采血小板次數(shù)為（1.5±2.2）次，第2個(gè)療程輸注的單采血小板次數(shù)為（0.7±1.3）次。

圖1 出血癥狀和體征變化

2.4 療效評(píng)估 完全反應(yīng)（CR）14例（56%），平均獲得反應(yīng)時(shí)間為（12.6±4.3）d。有效（R）8例（32%），無(wú)效（NR）3例（12%），總有效率（CR+R）88%。

2.5 治療不良反應(yīng) 可評(píng)估的25例患者，無(wú)一例出現(xiàn)肝腎功能異常和凝血功能異常。治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為全身不適2例，乏力7例，頭暈3例，血壓升高6例，癥狀大多輕微（I～Ⅱ級(jí)），毋須特殊處理，而畏寒、發(fā)熱、頭痛、膝關(guān)節(jié)痛等癥狀均未出現(xiàn)。

3 討論

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性疾病，該病的發(fā)生主要是由于患者體內(nèi)的自身抗體與血小板抗原結(jié)合，導(dǎo)致血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（主要是脾臟）破壞，出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少。其主要臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜廣泛出血，形成瘀點(diǎn)及瘀班，當(dāng)血小板（BPC）＜20×109/L，患者可發(fā)生嚴(yán)重的內(nèi)臟出血危及生命。臨床上腎上腺皮質(zhì)激素作為一線治療，激素治療無(wú)效的可采用二線治療。國(guó)內(nèi)汪福康等［3］報(bào)道糖皮質(zhì)激素初治無(wú)效的ITP患者，如無(wú)禁忌證，可首先考慮脾切除或脾動(dòng)脈栓塞治療，總反應(yīng)率100%，長(zhǎng)期反應(yīng)率為80%，術(shù)后3～5d血小板開(kāi)始上升，2～4周血小板達(dá)最高值。但國(guó)內(nèi)患者由于思想觀念的原因不能接受切脾作為治療的首要選擇，而是作為最后的選擇。此外，還有相當(dāng)部分為未婚未育的年輕患者，免疫抑制劑由于潛在的生殖系統(tǒng)毒性限制了臨床上的應(yīng)用。反復(fù)輸注血小板易出現(xiàn)同種異體血小板抗體，降低輸注效果，同時(shí)易發(fā)生輸血反應(yīng)、血液傳播性疾病，且受價(jià)格昂貴、血源緊張限制。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的全長(zhǎng)糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用，是刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。

吳秋玲等［4］首先報(bào)道rhTPO治療ITP，治療前后血小板數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），血小板升高達(dá)最高值的時(shí)間為（17.8±6.5）d。rhTPO治療前后白細(xì)胞、血紅蛋白、肝功能、腎功能、心電圖、血小板聚集功能及凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）均無(wú)顯著性差異（均P＞0.05）。僅1例出現(xiàn)頭痛、血壓升高，但停藥后可自行消失，未見(jiàn)其它不良反應(yīng)。作者進(jìn)一步對(duì)rhTPO在激素?zé)o效的ITP患者中應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)估。表明通過(guò)第一個(gè)療程的治療，患者血小板計(jì)數(shù)由治療前的（12.3±6.5）×109/L上升至（118.7±53.4）×109/L，第一個(gè)療程無(wú)效或雖有效，但停藥1周后血小板又迅速下降者，經(jīng)第二個(gè)療程rhTPO治療后平均血小板數(shù)為（63.1±27.2）×109/L。出血癥狀和體征（皮膚、黏膜）顯著改善。當(dāng)BPC＜20×109/L且有活動(dòng)性出血情況時(shí)、BPC＜10×109/L或者BPC＜20×109/L雖無(wú)活動(dòng)性出血情況，但患者有強(qiáng)烈意愿時(shí)予以血小板輸注，第1個(gè)療程中輸注的單采血小板次數(shù)為（1.5±2.2）次，第2個(gè)療程輸注的單采血小板次數(shù)為（0.7±1.3）次，患者血小板輸注次數(shù)顯著減少，說(shuō)明rhTPO 確實(shí)能顯著提高ITP患者的血小板計(jì)數(shù)，減少血小板輸注的次數(shù)及輸血相關(guān)并發(fā)癥，降低出血并發(fā)癥的發(fā)生幾率，具有良好的療效。夏震等［5］研究發(fā)現(xiàn)rhTPO可促進(jìn)急性白血病化療后血小板的恢復(fù)，明顯縮短血小板減少的時(shí)間，不良反應(yīng)輕微，證實(shí)rhTPO對(duì)化療后血小板減少患者也有很好的治療效果。經(jīng)2個(gè)療程治療后總有效率為88%，平均獲得反應(yīng)時(shí)間為（12.6±4.3）d，表明能短時(shí)間內(nèi)迅速升高血小板，但需要一定的起效時(shí)間。而在rhTPO起效前，仍需要輸注一定數(shù)量的單采血小板以預(yù)防出血并發(fā)癥。在應(yīng)用rhTPO的過(guò)程中，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括發(fā)熱，寒戰(zhàn)，全身不適，乏力，肌肉酸痛，頭痛，頭暈，血壓升高等。本組中無(wú)一例出現(xiàn)肝腎功能異常和凝血功能異常。治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為全身不適2例，乏力7例，頭暈3例，血壓升高6例，這些不良反應(yīng)程度都較輕微（I～Ⅱ級(jí)），患者皆可耐受，無(wú)需特殊處理。而畏寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀均未出現(xiàn)。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版).中華血液學(xué)雜志,2012, 33(11): 975～977.

2 Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et a1. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura(ITP)of adults and children:report from an International Working Group. Blood, 2009, 113:2386～2393.

3 汪福康,吳玉玲.糖皮質(zhì)激素初治無(wú)效的成人ITP的治療及預(yù)后.中華全科醫(yī)學(xué), 2009, 7(9):964～977.

4 吳秋玲,何靜,陳燕,等.重組人血小板生成素治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2004, 33(3):297～299.

5 夏震,陳瑜,杜欣,等.重組人血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少.中華血液學(xué)雜志, 2010, 31(3):190～191.

312000 浙江省紹興第二醫(yī)院