王海梅 邵 卿 喬紅群 劉 晶

江蘇省藥物研究所；江蘇省藥物安全性評價中心，江蘇南京 210009

聚甲酚磺醛鹽酸辛可卡因栓含有聚甲酚磺醛與鹽酸辛可卡因兩種活性成分，聚甲酚磺醛是一種帶有很強負電荷的高酸物質(pH 值為0.6)，可選擇性作用于帶正電荷的病變及壞死組織，通過高酸及蛋白凝固作用使病菌、原蟲收斂、萎縮、分解，具有廣譜抗茵及殺菌作用[1]；辛可卡因可以封鎖感覺神經的傳送達到止痛和止癢的效果。該藥臨床上主要用來治療痔瘡，尤其肛門發(fā)炎引至流血；肛裂和皸裂；肛門痛瘍；因肛門或直腸的毛病而引至的肛門濕疹；直腸手術后的傷口等。全文根據(jù)《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》及《藥物毒理學試驗方法與技術》[2-3]，在GLP 條件下，對聚甲酚磺醛鹽酸辛可卡因栓的直腸刺激性進行實驗研究，為臨床安全用藥提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥物

受試物由南京艾德凱騰生物醫(yī)藥有限責任公司提供，聚甲酚磺醛鹽酸辛可卡因栓(聚甲酚磺醛100mg，鹽酸辛可卡因2.5mg)，批號20 090723；空白栓劑，批號20090728。

1.2 動物及飼養(yǎng)條件

1.2.1 動物 實驗兔：10只，雌雄各半，體重2.4～2.6kg，南京市江寧區(qū)青龍山動物繁殖場提供，生產許可證號：SCXK(蘇)2007-0008。

1.2.2 飼養(yǎng)條件 實驗動物飼養(yǎng)于本中心十萬級屏障系統(tǒng)，兔1只/籠，動物室溫度：18～26℃；濕度：40%～70%；照明：150～300Lux（明暗交替06：00～18：00）；噪音：60dB 以下；換氣次數(shù)：10～18 次/h。自由取食全價兔顆粒飼料和實驗動物飲用水。

1.3 方法

1.3.1 直腸刺激性試驗 本品臨床擬用量為3 次/d，每次1 枚，好轉后可改為每天1 次。本次試驗動物每次給予藥物1 枚，約為臨床人用等效劑量的3 倍（成人體重以70kg 計）?？瞻姿▌┙M同樣一次給予1 枚。給藥方法：每次給藥前將動物禁食過夜，將藥物以醫(yī)用凡士林包裹后輕輕納入家兔直腸內，直至通過肛門括約肌，以栓劑不滑出為限。給藥后至少3 h 再給予食物。

取新西蘭兔10只，雌雄各半。按體重隨機分為3組，其中正常對照組2只，不做任何處理；輔料對照組和聚甲酚磺醛鹽酸辛可卡因栓組，每組4只。每天給藥一次，連續(xù)7 d。末次給藥后24 h處死動物，取出局部組織，觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象。同時取直腸做組織病理檢查。

2 結果

2.1 直腸刺激性試驗

動物在給藥期內，聚甲酚磺醛鹽酸辛可卡因栓組1 號動物給藥4 d 后、2 號動物給藥5 d 后肛周紅腫，分析認為是由于給藥過程中的機械刺激引起的，而非受試物的不良反應。動物剖殺時肉眼檢查，各組直腸粘膜未見明顯異常。

鏡檢結果如下：

正常對照組：兔直腸黏膜上皮細胞無變性、壞死，固有層見大腸腺正常分布，固有層無充血、出血及炎癥改變。（圖1）。

輔料對照組直腸黏膜上皮細胞無變性、壞死，固有層未見血管擴張充血和炎細胞浸潤。同正常對照組。（圖2）

給藥組2 號直腸黏膜層皺襞較多，固有層少量炎細胞彌漫性浸潤，炎細胞以淋巴細胞和中性粒細胞為主（圖3），但未見其它異常。其余3例直腸黏膜上皮細胞無變性、壞死，黏膜固有層也未見充血、水腫和炎細胞浸潤，黏膜下層、黏膜肌層與外膜組織結構正常（圖4）。

給藥組和輔料對照組、正常對照組比較，給藥組1例直腸固有層見炎細胞浸潤，但例數(shù)較少，同時正常直腸組織固有層也可出現(xiàn)炎細胞浸潤或淋巴濾泡，所以認為聚甲酚磺醛鹽酸辛可卡因栓直腸給藥后，并未引起直腸出現(xiàn)明顯的病理改變。

圖1 正常對照組1 號直腸HE×200。黏膜上皮細胞無變性、壞死，固有層見大腸腺正常分布，固有層無充血、出血及炎癥改變

圖2 正常對照組1 號直腸HE×200。黏膜上皮細胞無變性、壞死，固有層未見血管擴張充血和炎細胞浸潤

圖3 給藥組2 號直腸HE×200。黏膜固有層少量炎細胞彌漫性浸潤，炎細胞以淋巴細胞和中性粒細胞為主

圖4 給藥組2 號直腸HE×200。黏膜上皮細胞無變性、壞死，黏膜固有層也未見充血、水腫和炎細胞浸潤，黏膜下層、黏膜肌層與外膜組織結構正常

3 討論

痔瘡是一種常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率很高，而且極易導致肝、腎疾病、肛裂、慢性結腸炎、肛瘺、腸癌以至危及生命。在眾多的痔瘡治療藥物中，栓劑等外用劑型因其應用方便、起效快、療效好而受到臨床醫(yī)師和廣大患者的青睞[4]。本試驗通過設置輔料對照組，考察了栓劑本身對直腸的刺激性，結果表明空白栓劑對兔直腸無刺激性。試驗中連續(xù)給予聚甲酚磺醛鹽酸可卡因栓后，僅出現(xiàn)1例直腸固有層見炎細胞浸潤，由于正常的直腸組織固有層也可出現(xiàn)炎細胞浸潤或淋巴濾泡，所以認為聚甲酚磺醛鹽酸辛可卡因栓直腸給藥后，并未引起直腸出現(xiàn)明顯的病理改變，對直腸無刺激性。聚甲酚磺醛與辛可卡因兩種效力同時作用，可迅速止血、止癢，加速藥物起效，促進組織再生。

[1]趙輝.聚甲酚磺醛治療宮頸糜爛的療效觀察[J].臨床合理用藥,2012,6(5)：95-96.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則[Z].2005-03.

[3]袁伯俊,廖明陽,李波.藥物毒理學實驗方法與技術[M].北京：化學工業(yè)出版社，2007：257.

[4]申茹,徐英輝,郭玉巖.栓劑的研究概況[J].健康與生物醫(yī)藥,2009（11）：234-235.