王建云賈 忠 吳 斌 牛晨霞李 赟

1 蘭州市肺科醫(yī)院感染科，甘肅 蘭州 730046；2 蘭州市肝病研究所，甘肅 蘭州 730050

流行病學(xué)

抗結(jié)核藥物肝毒性危險(xiǎn)因素分析

王建云1賈 忠1吳 斌2牛晨霞1李 赟1

1 蘭州市肺科醫(yī)院感染科，甘肅 蘭州 730046；2 蘭州市肝病研究所，甘肅 蘭州 730050

目的了解抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害的危險(xiǎn)因素，為在治療中合理采取護(hù)肝措施提供依據(jù)。

抗結(jié)核藥物；肝損害；結(jié)核??；DILI

結(jié)核病是目前全球性的健康問(wèn)題。我國(guó)的結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)重，根據(jù)2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查［1］結(jié)果，我國(guó)有5.5億人感染肺結(jié)核，450萬(wàn)人患活動(dòng)性肺結(jié)核，每年因結(jié)核病死亡數(shù)達(dá)13萬(wàn)。

結(jié)核病治療中，抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)為藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI），也是導(dǎo)致DILI最常見的因素之一。DILI往往導(dǎo)致抗結(jié)核治療失敗，研究抗結(jié)核藥物致DILI的危險(xiǎn)因素有助于指導(dǎo)臨床用藥。以往研究對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探索，但并未對(duì)疾病嚴(yán)重程度和是否使用保肝藥等因素進(jìn)行分析。本文通過(guò)對(duì)在我院接受結(jié)合治療患者的肝損害情況進(jìn)行回顧，從而進(jìn)一步分析抗結(jié)核藥物致DILI的危險(xiǎn)因素，以期更合理地治療結(jié)合。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性病例對(duì)照研究方法，對(duì)2005年1月至2010年12月在本院住院治療的依據(jù)結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］確診為肺結(jié)核病的初治患者進(jìn)行分析。共收集患者資料757例，男性466例，女性291例；年齡1～85歲，平均39.7歲，中位年齡36歲；漢族685例，回族53例，其他民族19例；79例既往患有肝炎。上述患者在接受化療前肝功能結(jié)果正常，化療后每月至少查一次肝功能。

1.2 結(jié)核病化療方案

根據(jù)WHO推薦的結(jié)核病化療方案，異煙肼（H）0.4 g，每日一次；利福平（R） 0.45 g，每日一次；吡嗪酰胺（Z）1.5 g，每日一次；乙胺丁醇（E）0.75 g，每日一次，即2HRZE/4HR。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：化療開始時(shí)化驗(yàn)肝功能指標(biāo)均正常，在治療過(guò)程中出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）≥2倍正常值上限和/或總膽紅素≥17.1 μmol/L，排除其它原因引起的肝損害，則認(rèn)為是抗結(jié)核藥所致肝損害；如總膽紅素≥171 μmol/L出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道癥狀，如頻繁的惡心、嘔吐，則認(rèn)為是重度肝損害。低蛋白血癥：血清白蛋白（ALB）＜35 g/L定義為低蛋白血癥。

1.4 資料收集

資料內(nèi)容包括患者年齡、性別、民族、吸煙史、酗酒史、肺野病變數(shù)、空洞情況、低蛋白血癥、基礎(chǔ)肝病、保肝藥物使用等，各因素賦值見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

結(jié)核病患者在6個(gè)月的觀察期內(nèi)發(fā)生肝損傷者歸為病例組，未發(fā)生肝損傷者歸為對(duì)照組。對(duì)所收集資料使用非條件logistic回歸分別進(jìn)行單因素和多因素分析，計(jì)算各因素的比值比（OR值）和95%置信區(qū)間（95%CI）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。多因素分析采用后退法，排除水平為0.10。三分類及以上自變量設(shè)為啞變量進(jìn)入方程。資料分析使用SPSS 22完成。

2 結(jié)果

2.1 患者出現(xiàn)肝損害情況

757例結(jié)核患者在治療過(guò)程中，有117例出現(xiàn)肝損傷，占15.5%。466例男性患者中，80例出現(xiàn)肝損傷，占男性的17.2%；291例女性患者中，37例出現(xiàn)肝損傷，占女性的12.7%。不同民族、吸煙史等因素分組中出現(xiàn)肝損傷的比例見表2。

2.2 肝損害危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 單因素分析 單因素分析結(jié)果中，既往吸煙（OR值為1.69，95%CI 1.10-2.59， P=0.02）、有低蛋白血癥（OR值為1.66，95%CI 1.12-2.47，P=0.01）的患者在接受結(jié)合治療中出現(xiàn)肝損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，而使用保肝藥物的患者則能降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 多因素分析 根據(jù)單因素的分析結(jié)果，將上述影響因素采用后退篩選法引入多元logistic方程，結(jié)果見表3。有吸煙史、肺野病變數(shù)≥4和有低蛋白血癥是藥物致肝損傷的危險(xiǎn)因素，而使用保肝藥則是保護(hù)因素。

3 討論

抗結(jié)核藥致肝損害在結(jié)核病化療中較常見，我國(guó)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為12.62%，其中肝損害的合計(jì)發(fā)生率為11.90%，中位發(fā)生率為15.66%［3］。本文回顧分析的757例患者中有15.5%發(fā)生肝損害，與中位發(fā)生率接近。

對(duì)于抗結(jié)核藥物引起肝損害的多因素研究，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)較少。肖清華等［4］研究1999年1月～2003年12月確診的結(jié)核患者共376例進(jìn)行單因素和多因素逐步回歸分析，在多因素分析中，既往肝炎病史、糖尿病史、乙肝病毒標(biāo)志物陽(yáng)性、年齡60歲以上、酒精依賴等因素有顯著性意義。楊慧媛等［5］研究認(rèn)為大多數(shù)抗結(jié)核藥物的肝毒性是劑量依賴性的，部分與藥物的超敏反應(yīng)有關(guān)；老年、營(yíng)養(yǎng)不良、嗜酒、慢乙?；硇汀y帶乙肝病毒或既往有肝病以及嚴(yán)重結(jié)核病是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。馬嶼等［6］研究對(duì)1998年1月至2002年7月期間在結(jié)核科門診接受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺治療的471例活動(dòng)性結(jié)核病人進(jìn)行前瞻性隊(duì)列分析；認(rèn)為肝毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括高齡、慢性肝病、酗酒或?yàn)E用藥物或營(yíng)養(yǎng)不良。本文的研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史、肺野病變數(shù)≥4和有低蛋白血癥是藥物致肝損傷的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明結(jié)核病變的嚴(yán)重程度及低蛋白血癥將增加患者接受抗結(jié)核藥物治療中發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。而使用保肝藥則是保護(hù)因素，即在可以使用保肝藥來(lái)預(yù)防肝損害或降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文未發(fā)現(xiàn)嗜酒、既往有肝病等因素與藥物致肝損害有關(guān)聯(lián)，可能的原因是在對(duì)患者進(jìn)行區(qū)分時(shí)混雜。

結(jié)合已有研究和本文的結(jié)果可以初步認(rèn)為，高齡、有吸煙史、低蛋白血癥和一般病毒標(biāo)志物陽(yáng)性、肺野病變數(shù)≥4的患者容易受到肝損害，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意，在治療時(shí)注意使用保肝藥等護(hù)肝措施，并盡量減少抗結(jié)核藥劑量。

表1 變量定義及賦值

表2 不同因素患者中出現(xiàn)肝損傷的情況

表3 各單因素分析

參考文獻(xiàn)

［1］全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組.第四次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2002（25）：224-227.

［2］張培元.肺結(jié)核診斷和治療指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001（24）：70-74.

［3］夏情情，詹思延.國(guó)內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007（30）：419-423.

［4］肖清華，鄧澤珍，劉建湘，等.抗結(jié)核藥致肝損害危險(xiǎn)因素分析［J］.中國(guó)抗生素雜志，2005（29）：760-761.

［5］楊慧媛，宋育林，許建明.抗結(jié)核藥物肝毒性研究現(xiàn)狀及其存在的問(wèn)題［J］.安徽醫(yī)藥，2008（12）：289-293.

［6］馬嶼.抗結(jié)核藥物肝毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素及其影響［J］.國(guó)際結(jié)核病與肺部疾病雜志中文版，2005（8）：28.

R978．3

B

1674-9316（2014）12-0001-04

10．3969/J．ISSN．1674-9316．2014．12．001

方法2005年1月至2010年12月確診的初治結(jié)核患者共757例進(jìn)行分析，采用非條件logistic回歸模型分別進(jìn)行單因素和多因素回歸，并計(jì)算相應(yīng)OR值及95%置信區(qū)間。

結(jié)果15．5%的患者在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損害，多因素分析結(jié)果表明有吸煙史、肺野病變數(shù)多、低蛋白血癥是抗結(jié)核藥物致肝損害的危險(xiǎn)因素，而保肝藥的使用則是保護(hù)因素。

結(jié)論肺野病變數(shù)多、低蛋白血癥會(huì)增加接受抗結(jié)核藥物治療患者發(fā)生肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，可以使用保肝藥來(lái)降低這一風(fēng)險(xiǎn)。