藥海導(dǎo)航

當(dāng)降壓藥遇上糖尿病腎病

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，“降壓藥物選擇時(shí)應(yīng)綜合考慮療效、心腎保護(hù)作用、安全性和依從性以及對(duì)代謝的影響等因素。”當(dāng)面對(duì)糖尿病腎病患者時(shí)，腎功能的改變可能會(huì)增加降壓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，因此在藥物選擇和劑量調(diào)整上需要考慮更多。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

ACEI主要藥理作用是抑制血漿及組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅱ的生成，減少血管收縮和醛固酮的分泌。在用藥過(guò)程中需要注意觀察患者腎功能及血鉀的變化，對(duì)伴有腎動(dòng)脈狹窄的患者要慎用或禁用。有報(bào)道顯示該藥物在妊娠早期可能對(duì)胎兒有害(新生兒急性腎損傷、肺毒性作用、先天心血管系統(tǒng)畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、腎臟畸形、頭顱發(fā)育不全等)。培哚普利在糖尿病及腎功能減退患者中無(wú)不良代謝作用，但在透析中可被清除，中重度腎功能損害患者應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率變化調(diào)整劑量，起始劑量2mg/d，最大劑量不超過(guò)8mg/d，在透析患者中培哚普利清除率同腎功能正?；颊??？ㄍ衅绽谀I功能?chē)?yán)重減退患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。貝那普利的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度在輕中度腎功能不全中不受影響，重度腎功能不全患者需減量，透析對(duì)貝那普利的濃度無(wú)影響，透析后無(wú)需補(bǔ)充藥物。雷米普利在中度腎功能不全患者中需減量，且不能應(yīng)用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜或血液透析。福辛普利在腎功能不全患者中應(yīng)減量或停藥，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜進(jìn)行血液透析時(shí)較易引起類過(guò)敏反應(yīng)。賴諾普利在嚴(yán)重腎功能不全患者中半衰期可達(dá)40小時(shí)以上，可在體內(nèi)發(fā)生蓄積，蓄積的原藥可在透析中去除。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

ARB通過(guò)雙重方式降低血壓，其一是阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)結(jié)合，從而直接或間接抑制血管收縮，減少血管加壓素和醛固酮釋放，減少腎臟水鈉重吸收；其二是促使AngⅡ與AT2R結(jié)合，使血管舒張，抑制細(xì)胞分化生長(zhǎng)，抑制鈉水重吸收和交感神經(jīng)活性。氯沙坦在腎功能不全患者中無(wú)需調(diào)整劑量，纈沙坦在腎功能減退的大部分患者中都無(wú)需調(diào)整用藥，但在嚴(yán)重腎功能不全患者中用藥經(jīng)驗(yàn)不足，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。替米沙坦及坎地沙坦在輕中度腎功能不全患者中無(wú)需調(diào)整用量，重度腎功能不全患者禁用。厄貝沙坦在腎功能不全及血液透析的患者中可能需要調(diào)整劑量。

鈣拮抗劑（CCB）

CCB是治療CKD合并高血壓最常用的選擇之一，但若尿蛋白持續(xù)增多，需加用ACEI或ARB藥物才能達(dá)到保護(hù)腎功能的作用。有臨床研究表明，二氫吡啶類CCB氨氯地平聯(lián)合貝那普利在降低糖尿病患者心血管事件及延緩腎病進(jìn)展方面優(yōu)于貝那普利與噻嗪類利尿劑組合，非二氫吡啶CCB類藥物在降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎病進(jìn)程方面明顯優(yōu)于ACEI及β受體阻滯劑，且不受血壓控制的影響。

利尿劑

60%～90%糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。GUARD臨床研究表明ACEI與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥在降低患者尿蛋白水平方面優(yōu)于ACEI與CCB組合。對(duì)收縮期高血壓患者應(yīng)用聯(lián)合治療以預(yù)防心血管事件(ACCOMPLISH)臨床研究的結(jié)果卻表明，在糖尿病高血壓高?；颊咧?，ACEI與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥對(duì)減緩患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降的作用不及ACEI與CCB組合。雖然噻嗪類或袢利尿劑作為聯(lián)合用藥是否強(qiáng)于CCB存在爭(zhēng)議，多數(shù)糖尿病腎病合并高血壓的患者，尤其血壓高于130/80mmHg者需要一種以上藥物控制血壓，故推薦噻嗪類或袢利尿劑作為聯(lián)合用藥的選擇。

氫氯噻嗪促進(jìn)鉀鈉排泄，造成低鈉血癥時(shí)可引起反射性腎素和醛固酮分泌，在無(wú)尿或腎功能損害患者的效果差，大劑量使用易導(dǎo)致藥物蓄積，增加毒性，故應(yīng)慎用于該類患者，且應(yīng)從小劑量每日25mg開(kāi)始。

β受體阻滯劑

盡管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面較β受體阻滯劑更有優(yōu)勢(shì)，但兩種藥物均可延緩患者腎功能衰退。UKPDS研究亦認(rèn)為ACEI與β受體阻滯劑在降低2型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥方面臨床價(jià)值相當(dāng)。β受體阻滯劑可作為降壓治療的聯(lián)合用藥。第一類為非選擇性β受體阻滯劑，主要代表藥物普萘洛爾，目前已較少使用。第二類主要作用于β1受體，代表藥物有美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾主要經(jīng)肝臟代謝，5%以原型經(jīng)腎排泄，用于腎功能損害者劑量無(wú)需調(diào)整。比索洛爾50%通過(guò)肝臟代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，輕中度腎功能不全患者劑量不需調(diào)整，當(dāng)GFR＜20ml·min-1·1.73m-2時(shí)每日劑量不超過(guò)10mg，腎透析患者使用經(jīng)驗(yàn)較少。第三類主要作用于β和α1受體，代表藥物有卡維地洛、拉貝洛爾。拉貝洛爾55%～60%的原形藥物和代謝產(chǎn)物由尿排出，血液透析和腹膜透析均不易清除，應(yīng)慎用于腎功能不全者。

其他腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑

ACEI或ARB類藥物可以降低患者血漿醛固酮水平，但有研究發(fā)現(xiàn)有40%服用上述藥物的患者，其血漿醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治療前的濃度水平，稱之為“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，這可能與腎病進(jìn)展過(guò)程有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。早期一些短期臨床研究表明，ACEI/ARB與醛固酮受體拮抗劑(MRA)聯(lián)合治療在降低1型糖尿病腎病患者尿白蛋白水平方面具有益處，但是需要更多臨床研究證實(shí)。賴諾普利聯(lián)合螺內(nèi)酯組與賴諾普利+安慰劑組患者相比，其尿白蛋白水平明顯降低。因螺內(nèi)酯可使血鉀升高的風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血鉀。

抑制糖尿病腎病患者體內(nèi)的腎素活性，可顯著降低其血壓和蛋白尿水平。2型糖尿病患者中，腎素抑制劑阿利吉侖聯(lián)合氯沙坦與單用氯沙坦相比，尿蛋白更低。然而，近期一項(xiàng)在2型糖尿病患者中進(jìn)行的阿利吉侖臨床試驗(yàn)卻因阿利吉侖與ACEI/ARB的聯(lián)合應(yīng)用所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件所終止，不良反應(yīng)包括腎功能衰竭、高血鉀及低血壓等。因此，F(xiàn)DA仍將阿利吉侖禁用于已使用ACEI/ARB的糖尿病患者。

聯(lián)合用藥

糖尿病腎病患者在血壓控制不佳時(shí)，可在ACEI/ARB的基礎(chǔ)上選擇其他降壓藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。一些早期小型臨床研究結(jié)果表明，ACEI聯(lián)合ARB在糖尿病腎病患者中具有較高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平顯著降低，有效降低了患者的舒張壓。然而，較新的研究表明，ACEI與ARB聯(lián)合治療療效并不優(yōu)于單藥治療，聯(lián)合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD發(fā)生及死亡率方面并無(wú)明顯差異。因此，不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB。如果已在聯(lián)合使用ACEI和ARB，則需要檢測(cè)和隨訪血鉀和腎功能。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.12.006