趙 晶，胡思源

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

小兒手足口病中藥新藥臨床研究技術(shù)要點*

趙 晶1，胡思源2

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

在收集國內(nèi)外資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身的臨床科研實踐，在試驗?zāi)康呐c設(shè)計、診斷標準選擇、受試者的入選與退出、有效性評價、安全性評價、合并用藥及質(zhì)量控制等方面，總結(jié)了中藥新藥防治小兒手足口病臨床研究技術(shù)要點，提出了作者自己的觀點，以期為本病的中藥新藥臨床試驗設(shè)計提供借鑒。

中藥新藥；小兒手足口?。患夹g(shù)要點

手足口?。℉FMD）多是由腸道病毒［以柯薩奇A組16型（CoxA16）、腸道病毒71型（EV71）為主］引起的急性傳染病，多發(fā)生于學齡前兒童?；颊吆碗[性感染者均為傳染源，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。其流行無明顯的地區(qū)性，一年四季均可發(fā)病，以夏秋季多見，冬季的發(fā)病較為少見。主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹。少數(shù)病例可表現(xiàn)出腦干腦炎、腦炎、腦脊髓膜炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，多由EV71感染引起其中致死原因為腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫。

2008年起始于安徽阜陽的新一輪疫情持續(xù)至今，發(fā)病率、病死率居高不下，且有逐年增長趨勢。中國已于2008年5月2日起，將手足口病納入“丙類”傳染病管理。目前西醫(yī)治療本病尚無特效藥物，只能以對癥支持療法為主。而中醫(yī)藥具有控制傳染病的悠久歷史。雖然在傳統(tǒng)病名中沒有“手足口病”之稱，但在治療過程中中藥能夠發(fā)揮治療整體治療疾病的特點，與手足口病的易累及多系統(tǒng)的疾病特點相符。鑒于中醫(yī)藥對本病的良好療效，近年來相關(guān)科研和新藥開發(fā)項目不斷增加。為此，筆者在收集國內(nèi)外資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身的臨床科研實踐，撰寫此文，希望對本病的中藥新藥臨床試驗，乃至中醫(yī)藥臨床科研設(shè)計提供借鑒。

1 臨床定位和試驗?zāi)康?/h2>

手足口病中藥新藥的適應(yīng)癥定位單純。臨床上，一般不專門進行皮膚黏膜的局部用藥研究，多為系統(tǒng)用藥。試驗?zāi)康闹饕强s短病程，加速皮疹/皰疹、口腔潰瘍和發(fā)熱的消退，以及防止并發(fā)癥，同時評價臨床用藥的安全性。

2 試驗設(shè)計

試驗設(shè)計應(yīng)遵循臨床科研的一般原則，即隨機、雙盲、平行對照、多中心臨床研究。建議在Ⅱ期臨床試驗中，根據(jù)處方藥物的作用特點，選擇不同病情患者，設(shè)置合理的療程，并考慮采用安慰劑對照，以評價區(qū)絕對有效性；Ⅲ期臨床試驗可采用陽性藥對照和/或安慰劑對照，確證評價其絕對有效性和相對有效性。

3 診斷標準

手足口病的診斷標準及臨床分類，在《手足口病診療指南》，趙辨主編的《臨床皮膚病學》第3版等著作中均有基本相同的記載。臨床研究中，有關(guān)手足口病的診斷和臨床分類，建議采用衛(wèi)生部2010年修訂的《手足口病診療指南》[1-3]。

4 中醫(yī)診斷與辨證

中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合方證合一、權(quán)威公認的原則。目前，衛(wèi)生部印發(fā)《手足口病診療指南（2010年版）》中新增了中醫(yī)治療部分，分為5個證型，包括肺脾濕熱證、濕熱郁蒸證、毒熱動風證、心陽式微肺氣欲脫證、氣陰不足余邪未盡證，并加入了中醫(yī)外治法[2]。國家級規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學》也有明確的診斷標準和辨證標準可選用。此外，適應(yīng)證候也可以分局臨床經(jīng)驗、藥物及其適應(yīng)證的特點自行制定，但應(yīng)提供科學性、合理性依據(jù)，并有臨床可操作性[4]。

5 受試者的選擇和退出

5.1 納入標準 根據(jù)試驗?zāi)康摹⑻幏教攸c及臨床實驗結(jié)果選擇合適的納入病例標準，包括疾病的分類診斷、中醫(yī)證候。病例選擇應(yīng)符合倫理學要求。一般應(yīng)選普通型為入組病例。入選患者年齡段應(yīng)符合手足口病的好發(fā)年齡范圍，一般為1～7歲，同時考慮臨床可操作性。

5.2 排除標準 需根據(jù)藥物的特點、適應(yīng)證及其鑒別診斷情況，考慮有效性、安全性、依從性及倫理學等因素合理制定。首先應(yīng)排除重型病例。其次，應(yīng)排除與手足口病相近的發(fā)疹性疾病，如水痘、不典型麻疹、幼兒急疹、帶狀皰疹以及風疹等。丘疹性蕁麻疹也應(yīng)重點提示排除。

5.3 退出標準 安慰劑對照，應(yīng)制定控制性脫落標

準?？蓪⒉∏榧又刂林匦妥鳛榭刂菩悦撀錁藴?。

6 對照藥品的選擇

根據(jù)臨床試驗?zāi)康?、藥物作用特點，可選擇安慰劑或陽性藥對照。手足口病主要為病毒感染所致，多為自限性病程，在保護受試者安全的前提下，可以選擇安慰劑對照，如有公認安全有效、同類可比的藥物，也可設(shè)計陽性藥對照，或安慰劑和陽性藥雙對照。陽性對照藥應(yīng)具備相應(yīng)的條件，可在國家標準所收載的同類病證藥物中擇優(yōu)選用，最好是經(jīng)過隨機雙盲、安慰劑對照試驗證實為安全、有效的藥物。

對于以抗病毒、即時解熱為主者，可選用抗病毒藥如更昔洛韋、利巴韋林靜滴、鹽酸伐昔洛韋分散片等，作為陽性對照[5-9]。

7 療程和觀察時點設(shè)計

應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康?、觀測需要和試驗藥物（包括對照藥）的作用特點等，合理設(shè)定療程。參考中西醫(yī)治療文獻，其療程一般在3～7 d[10-14]，為評價療效需要，考慮臨床可操作性，治療觀察期可每1～3日設(shè)一個觀察時點。

8 有效性評價

8.1 評價指標 手足口病為自限性疾病，其主要療效評價指標，目前多主張采用熱程或完全退熱時間，同時也要重點評價皮疹/皰疹開始消退時間（無新疹出現(xiàn)所需的時間），皮疹/皰疹完全消退時間、口腔黏膜皰疹/潰瘍完全消退時間、各項癥狀的治療消失率，以及對疾病和證候的綜合療效。

8.2 療效評價標準 對于中醫(yī)證候療效評價，一般根據(jù)課題組討論確定的《癥狀體征分級量化標準》，按尼莫地平法分級，分為痊愈（減少率≥95%）、顯效（減少率≥70%）、有效（減少率≥30%）、無效（減少率＜30%）。

9 安全性指標

除一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)和肝、腎功能等安全性指標外，還應(yīng)根據(jù)處方特點、臨床前毒理試驗結(jié)果、適應(yīng)癥特點等選擇具有針對性的安全性評價指標。應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)或未預料到的毒副作用，并追蹤觀察。重點分析實驗室理化檢查指標及臨床不良事件，特別是嚴重的不良事件和其他重要的不良事件。分析時比較試驗組和對照組的不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴重程度及因果判斷分類進行。選擇陽性對照藥時要注意其安全性問題，如利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，但有白細胞減少、骨髓抑制等不良反應(yīng)，其對病毒腺苷激酶依賴性太強，且易產(chǎn)生耐藥，使其臨床療效受到限制[15-16]。使用時應(yīng)注意。

10 合并用藥

根據(jù)目標適應(yīng)癥和臨床試驗設(shè)計特點，可以規(guī)定，試驗期間不能使用糖皮質(zhì)激素治療，不能給予與本試驗用藥功效相似的藥物治療，原則上不給予抗病毒治療和干擾素治療。對于合并其他病癥需要用藥者，合并使用的藥物必須記錄。根據(jù)實際情況，如年幼兒口腔皰疹破潰后形成小潰瘍，疼痛較劇，年長表現(xiàn)煩躁、哭鬧、流涎、拒食，可適當予鎮(zhèn)靜藥物，但應(yīng)注意評價合并用藥對試驗藥物療效和安全性的影響。

11 試驗的質(zhì)量控制

應(yīng)遵循臨床試驗管理規(guī)范（GCP）的有關(guān)規(guī)定，嚴格把握試驗質(zhì)量。臨床試驗質(zhì)量的好壞與研究者臨床操作與受試者的依從性皆有關(guān)系。對參加臨床試驗的研究者應(yīng)進行資格審查，對研究人員進行臨床試驗開始前培訓，經(jīng)一致性檢驗合格后，方可進入臨床試驗。對于手足口病，應(yīng)當重點做好以下幾點：1）對皮疹及其周圍皮膚應(yīng)注意消毒，保持干燥、清潔。2）應(yīng)保持口腔清潔，預防細菌繼發(fā)感染。餐后應(yīng)用溫水漱口。3）應(yīng)進食高蛋白、高維生素、營養(yǎng)豐富、刺激性小、易消化的流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，保持營養(yǎng)均衡。吃飯要定時定量，少吃或不吃零食。對于因拒食、厭食而造成脫水、酸中毒的患兒，要及時補液，糾正酸堿失衡。

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Key technical elements in clinical research of new Chinese medicine for children with hand-foot-mouth disease

ZHAO Jing1,HU Si-yuan2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China；2.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditaional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

Through literature search，the author has put forward some ideas on the clinical research of new traditional Chinese medicine in the treatment for children with hand-foot-mouth disease,including the test purpose and design,diagnosis and differentiation of TCM,the choice and exclusion of subjects,choice of control drugs,test process,effectiveness evaluation,safety indicators,combined therapy and quality control of test.

new traditional Chinese medicine;children with hand-foot-mouth disease;skill element

R512.5

：A

：1672-1519（2014）03-0142-03

2013-05-06）

（本文編輯：張震之，馬曉輝）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.03.05

國家科技重大專項十二五“重大新藥創(chuàng)制”課題（2011ZX09302）。

趙 晶（1988-），女，碩士，主要從事中醫(yī)兒科學臨床研究。

胡思源，E-mail:husiyuan1963@sina.com。