楊琳 綜述 趙守琴 審校

分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)是一種以中耳腔積液、耳悶、聽力下降為主要特點的臨床常見多發(fā)病，兒童發(fā)病率高于成人。其發(fā)病機制及病因迄今尚未完全闡明，咽鼓管的機械性阻塞及功能障礙是共認的重要發(fā)病原因之一，感染及免疫反應在SOM發(fā)病中的作用機制則是目前研究的熱點?，F(xiàn)將SOM的發(fā)病機制學說進行綜述，為該病的進一步研究提供參考。

1 咽鼓管機械性阻塞及功能障礙

Cunsolo等[1]報道，咽鼓管機械性阻塞及功能障礙導致外界空氣無法進入中耳，中耳腔呈負壓狀態(tài)，導致中耳粘膜缺氧，毛細血管擴張、通透性增強，形成中耳滲出液；Ryding等[2]對34名16至25歲慢性SOM患者進行觀察，亦認為咽鼓管功能障礙是眾多引起SOM的病因之一；而咽鼓管表面活性物質(zhì)缺乏則是引起咽鼓管功能障礙的重要原因之一[3]；袁媛等[4]用纖維鼻咽鏡觀察72例( 144耳)對照組和89例( 151耳)SOM組咽鼓管咽口的形態(tài)及SOM組咽鼓管咽口周圍形態(tài)改變，認為成人咽鼓管咽口形態(tài)改變與SOM的發(fā)生、發(fā)展有著不可忽視的相關(guān)性，同時他們還發(fā)現(xiàn)在SOM組中，所有患兒咽鼓管咽口周圍均有病變，主要是鼻咽部炎癥, 其次是腺樣體肥大和咽鼓管扁桃體肥大。這些均說明咽鼓管咽口形態(tài)及其周圍結(jié)構(gòu)改變與SOM的發(fā)生相關(guān)。

Kanai等[5]對97例(180耳)氧化亞氮吸入麻醉的患者進行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在全麻術(shù)后許多患者可以檢測到中耳負壓，3.3%的患者發(fā)展成為SOM；因此，他們認為氧化亞氮吸入麻醉引起的中耳腔氣體動力學改變和短暫性咽鼓管阻塞是導致全麻術(shù)后SOM的主要誘發(fā)因素。

近年來，有學者[6]提出了“鼻源性分泌性中耳炎”的概念，廣義地講是因鼻腔病變(炎癥、腫瘤、變態(tài)反應等) 所引起SOM的統(tǒng)稱；狹義地講是由于鼻腔結(jié)構(gòu)異常所引起的SOM。林杰等[6]對176例因鼻腔結(jié)構(gòu)異常所引起的SOM患者進行診斷和治療，總結(jié)出“鼻源性分泌性中耳炎”的概念，主張早期保守治療，反復發(fā)作者手術(shù)治療以矯正鼻腔結(jié)構(gòu)、恢復鼻腔通氣。但究其根本原因，很可能是因為：①鼻腔結(jié)構(gòu)異常直接導致咽鼓管咽口阻塞，分泌物排出受阻；②鼻腔結(jié)構(gòu)異常，通過蝶腭神經(jīng)和鼻腭神經(jīng)對分布于鼻腔后部、鼻腔外側(cè)壁及鼻中隔后部黏膜的刺激，不僅引起鼻塞，還常引起咽鼓管通氣和引流功能障礙；③鼻腔結(jié)構(gòu)異常導致微生物及其分泌的毒素排出受阻，這些微生物可通過咽鼓管逆行致中耳腔，導致中耳炎的發(fā)生。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是兒童較常見的呼吸道阻塞性疾病之一，其肥大的腺樣體可以導致咽鼓管功能障礙，并可通過多種途徑導致SOM：①增生肥大的腺樣體壓迫、阻塞咽鼓管咽口，造成鼓室負壓而致粘膜滲液。同時，肥大的腺樣體表面纖毛柱狀上皮轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮及結(jié)締組織纖維變性，阻礙了咽鼓管和中耳粘液纖毛排送系統(tǒng)的引流[7]；②腺樣體作為致病微生物的貯蓄池，其肥大后阻塞后鼻孔導致吞咽時鼻咽部壓力升高，咽部分泌物向咽鼓管反流進入中耳；③腺樣體的免疫功能異常，能夠分泌組織胺等也可造成咽鼓管粘膜水腫[8]。

2 感染因素

盡管咽鼓管機械性阻塞及功能障礙已明確是SOM發(fā)生的重要因素之一，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)很多先天性小耳畸形患者伴有咽鼓管狹窄卻并無中耳積液，同時人們在無咽鼓管阻塞或功能障礙的動物中耳腔中注入細菌或毒素也能產(chǎn)生中耳積液[9]。這說明咽鼓管機械性阻塞及功能障礙并非引起SOM的必須條件，中耳腔存在滲出液和咽鼓管功能障礙相結(jié)合才能產(chǎn)生中耳積液，進而發(fā)展成SOM。到目前為止，文獻報道已從SOM的中耳積液中分離培養(yǎng)出多種細菌、病毒和衣原體，因而認為SOM的發(fā)生與感染因素有關(guān)。

與SOM有關(guān)的常見的致病細菌中有肺炎鏈球菌(S．pneumoniae)、流感嗜血桿菌(H．influenzae)和卡他莫拉桿菌(M．catarrhalis)，其次還有β-溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。同時，從SOM患者的中耳積液中也已分離出多種呼吸道病毒，并用PCR技術(shù)檢測出中耳積液中多種病毒的DNA，病毒常和細菌共同存在、共同致病[10]。Brockson等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在急性細菌性中耳炎的發(fā)病中，呼吸道合胞病毒是最常見的病毒，因此認為它是最重要的共同致病病原體；卡他莫拉桿菌在SOM發(fā)病機制中的作用最近已被闡明，但是更為嚴格的研究因為缺乏動物模型而受到阻礙；呼吸道合胞病毒和流感嗜血桿菌共同感染可以促進卡他莫拉桿菌進入中耳腔，進而引起分泌性中耳炎。

Daniel等[12]采用細菌活性染色技術(shù)和共聚焦激光掃描顯微鏡法(confocal laser scanning microscopy，CLSM)對中耳積液樣本進行分析，檢測到生物被膜中平均包含1.7種細菌菌株和2種浮游生物，其中最常見的細菌是凝固酶陰性葡萄球菌。

3 免疫反應

近年來依據(jù)流行病學提供的線索，人們對變應性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉和哮喘等疾病的相關(guān)性進行了大量研究，提出“上下呼吸道炎癥一致性”學說[13，14]。動物實驗也證實中耳黏膜系統(tǒng)中存在的免疫細胞比例與鼻黏膜相似[15]。因此認為中耳黏膜系統(tǒng)作為上呼吸道黏膜的延續(xù)，具有與后者相似的免疫功能，在病理因素作用下可出現(xiàn)各種免疫細胞增殖及遷移現(xiàn)象，參與免疫應答。

流行病學研究支持變態(tài)反應是SOM發(fā)病的危險因素之一[16]。在SOM伴變應性體質(zhì)患者中耳黏膜中可觀察到肥大細胞、嗜酸性粒細胞及T細胞增多、過度活化，中耳積液中免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白等變應性炎性介質(zhì)含量升高以及T輔助細胞(T helper cells,Th)-2型細胞因子表達水平顯著增高的現(xiàn)象。因此，以Th2反應為主的Ⅰ型變態(tài)反應可能是導致具有變應性體質(zhì)SOM患者中耳積液持久不愈的致病因素之一[17]。Nguyen等[18]也發(fā)現(xiàn)SOM伴變應性體質(zhì)患者的中耳積液、咽鼓管黏膜和鼻咽部黏膜同時存在以嗜酸性粒細胞、T細胞和白細胞介素(IL)-4增高為特征的Th2型免疫反應，進一步支持中耳黏膜系統(tǒng)存在與過敏性鼻炎、哮喘相似的變應性炎癥致病機制。

隨著對免疫細胞及其細胞因子網(wǎng)絡(luò)的深入研究，學者們提出“Th1/Th2 平衡假說”：機體對于抗原刺激的反應是通過免疫細胞及其產(chǎn)物相互作用形成的免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)來實現(xiàn)的；在不同抗原誘導下CD4+T細胞可發(fā)生極化反應，產(chǎn)生兩類功能不同的效應T細胞(Th1和Th2細胞)，介導不同的免疫反應；并且Th1細胞與Th2細胞相互作用、相互調(diào)控。一方面在自身免疫性疾病和慢性感染性疾病中，Th1細胞通過其特異轉(zhuǎn)錄因子T-bet[19]和分泌細胞因子[IL-2、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等]參與免疫病理反應；另一方面，Th2細胞主要介導變應性炎癥[20]，通過其特異轉(zhuǎn)錄因子GATA-3[18]和分泌細胞因子(IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等)發(fā)揮控制、放大炎癥反應的作用。

趙守琴等[21]通過研究變應原誘發(fā)大鼠SOM模型和非SOM組中耳腔灌洗液中IL-4、IFN-γ以及中耳黏膜和骨髓腔中核因子Kappa B(nuclear transcription factors kappa B ,NF-κB)，發(fā)現(xiàn)SOM大鼠中耳微環(huán)境中IL-4合成顯著增高, IFN-γ減少，Th2/ Th1比值增高, 存在以Th2細胞過度分化為特征的Th極化趨向，NF-κB在調(diào)控大鼠中耳微環(huán)境Th1/Th2極化過程中起一定作用。

Kariya等[22]分析80例成人分泌性中耳炎患者的中耳滲出液，IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IFN-γ在其中的檢出率分別為75.0%(60例)、41.3%(33例)、52.5%(42例)、17.5%(14例)、100%(80例)和82.5%(66例)。他們認為，無論是否是過敏體質(zhì)，IL-12通過影響IL-2 和IFN-γ的產(chǎn)生，在分泌性中耳炎發(fā)病機制中扮演了重要的角色；IL-4對成人過敏性鼻炎患者的免疫狀態(tài)有一定影響；IL-10有可能影響中耳滲出液的粘度。

Smirnova等[17]研究認為在炎癥反應的慢性階段IL-2和 IL-4的相互影響扮演著重要角色。Th2相關(guān)細胞因子IL-4、IL-5 和IL-13以及Th2/Th1相關(guān)細胞因子粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ,GM-CSF)參與調(diào)解中耳慢性炎癥以及因此導致的慢性分泌性中耳炎的細胞學和分子學進程。Skotnicka等[23]采用流式細胞技術(shù)檢測慢性SOM患者外周血和中耳積液中的T細胞亞群，發(fā)現(xiàn)中耳積液中CD4+T細胞增多，與外周血T細胞亞群相比，中耳積液中CD4+、CD8+T細胞數(shù)量和CD4+/CD8+比例均明顯增高，因此推測中耳局部存在某種機制能夠調(diào)節(jié)淋巴細胞的增殖和分化。Cooter等[24]研究發(fā)現(xiàn)所有慢性SOM患者中耳積液中均含有轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)——TGF-β1和TGF-β2，且兩者在既往有鼓膜切開置管史的慢性SOM患者中耳積液中的表達都增加。推測TGF-β與SOM的慢性遷延關(guān)系密切，在SOM并發(fā)癥如膠耳、粘連性中耳炎等纖維化形成中可能發(fā)揮關(guān)鍵的作用,但還缺乏更確鑿的證據(jù)。李潔等[25]對慢性SOM中耳積液及外周血檢測分析,結(jié)果也提示TGF-β1在SOM的慢性發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)專職調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T lymphocyte，Treg)在人體免疫應答中發(fā)揮著一定作用[26]。CD4+CD25+Treg作為一類具有功能的成熟T細胞亞型，可通過細胞間的直接接觸機制及分泌抑制性細胞因子——TGF-β和IL-10發(fā)揮免疫抑制功能[27]。Foxp3作為CD4+CD25+Treg的管家基因，是該類細胞活化的特異性標志[28]。體外實驗提示Foxp3+Tregs具有免疫抑制功能、T細胞無反應性和抑制性現(xiàn)象，該基因缺陷將導致免疫耐受缺陷、免疫功能紊亂[26]。近期研究發(fā)現(xiàn)細胞因子TGF-β可以作為Foxp3誘導作用的生理性調(diào)節(jié)因子，通過競爭抑制機制阻止T細胞活化[29]。

4 其他

4.1水通道蛋白 維持中耳腔內(nèi)空氣填充、液體外排的狀態(tài)，不僅需要咽鼓管良好的通氣和排泌功能，同時鼓室內(nèi)所有膜性結(jié)構(gòu)對水分子的吸收也同樣重要。這種吸收功能主要依靠咽鼓管、鼓室內(nèi)上皮細胞細胞膜上的水通道和離子通道，通過對Na+、 K+的定向轉(zhuǎn)運以及對水分子和其他離子的轉(zhuǎn)運形成滲透梯度，從而使液體吸收并維持水的穩(wěn)態(tài)，以達到防止產(chǎn)生中耳積液的目的[27]。水通道蛋白(AQPs)被認為是維持中耳水平衡的重要結(jié)構(gòu)[30]，當病原菌入侵并破壞中耳內(nèi)穩(wěn)態(tài)時，離子通道受到影響，離子的流動狀態(tài)被改變，導致跨膜AQPs的功能甚至表達發(fā)生改變；而AQPs的異常可以引起細胞內(nèi)信號的異常和細胞膜電位的改變，從而產(chǎn)生積液[31]。

Zhang等[32]通過RT-PCR和蛋白免疫印跡實驗檢測SOM組動物模型和正常對照組動物鼓室粘膜中的AQP4和AQP5，定量分析顯示SOM組AQP4和AQP5的表達高于對照組。因此認為SOM患者中耳腔內(nèi)的AQP4和AQP5在維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和防止中耳積液的產(chǎn)生中起到了重要作用。

4.2低氧誘導因子-血管內(nèi)皮生長因子(HIF-VEGF)信號通路 鼓膜穿刺和鼓膜置管是治療分泌性中耳炎常用的方法。由于低氧是炎癥反應的共同特征，因此，這種治療方式可以通過增加中耳的通氣量以減輕中耳的低氧狀態(tài)，糾正負壓，預防積液形成[33，34]。低氧應答可以通過低氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)蛋白來調(diào)節(jié)，HIF是一種轉(zhuǎn)錄因子，其誘導的產(chǎn)物可以恢復組織血液供應，促進營養(yǎng)和能量產(chǎn)生，從而維持組織的穩(wěn)態(tài)。在含氧量正常的情況下，HIF-1a可以被脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域(prolyl hydroxylase domain，PHD)修改并退化；在低氧狀態(tài)下，PHD活性受限，HIF-1a結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，后者在進入細胞核與低氧反應元件結(jié)合前與HIF-1b形成異二聚體[35]。除此之外，在轉(zhuǎn)錄水平上，HIF的信號也可以通過HIF-1a與NF-kB的相互作用被調(diào)節(jié)[36，37]；在翻譯水平上，HIF的信號可被細胞因子如IL-1b和TNF-α調(diào)節(jié)[33，34]。HIF應答可以適應并幫助改善局部缺血狀態(tài)，同時可以調(diào)節(jié)微生物感染引起的免疫應答，但是慢性低氧性炎癥反應時， HIF誘導產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促進新生血管形成[38]，導致信號調(diào)節(jié)障礙和病理改變[39]，最終引起疾病的發(fā)生。目前已通過動物實驗證實HIF-1a在SOM大鼠中耳粘膜中表達增多[40]，由于HIF-VEGF信號通路在SOM發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，因此相關(guān)因子的研究為SOM的治療提供了可能[41]。

4.3肥胖 為了評價兒童SOM患者與體重指數(shù)(BMI)之間的關(guān)系，Kim等[42]對同一時期入院行單側(cè)或雙側(cè)鼓膜置管的140例2～7歲SOM患者和190例行其他耳科手術(shù)且無SOM病史的患兒進行評估。結(jié)果顯示：實驗組中肥胖患病率高于對照組(P<0.05)，然而，兩組患者BMI、甘油三酯和總膽固醇并沒有明顯差異；他們認為，兒童肥胖對SOM的進展有一定作用，但與后者的發(fā)生并無相關(guān)性。

SOM的病因發(fā)病機制復雜多樣，咽鼓管的機械性阻塞及功能障礙、感染以及免疫反應在SOM發(fā)病中的作用已得到肯定；近年來，對于分子及基因?qū)用娴牟∫驅(qū)W研究取得了快速的發(fā)展，整個致病網(wǎng)絡(luò)得到擴展，深入的研究仍在繼續(xù)，而對于病因?qū)W的研究也將為SOM的治療提供依據(jù)和方向。

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