趙紅艷,劉 陽,于 鑫,李國峰

消化道出血導致的出血性休克是消化內(nèi)科、重癥醫(yī)學科的常見危重病，早期常需要進行大量輸血、應用血管活性藥物等治療[1-2]，但是當患者血流動力學基本穩(wěn)定后(如血壓基本正常，血管活性藥物的使用顯著減少)，如何實施液體復蘇治療常常決定患者的預后。此時，如果過度限制液體進入量將出現(xiàn)組織灌注不足、腎衰竭等并發(fā)癥；但如果液體進入量過度那么可能會發(fā)生心血管并發(fā)癥、腦水腫、腹腔室間隔綜合征、肺水腫、腎功能不全、呼吸功能不全、機械通氣障礙，延長患者住院時間，甚至增加病死率。因此，給予患者充分但不過度的液體支持，不僅關系到患者的預后，而且是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)[3-4]。雖然目前認為標準的被動抬腿試驗(passive leg raising，PLR)可以較準確的預測患者的液體反應性，但是該試驗依賴每搏輸出量(SV)的測量，這在很多單位是無法開展的。因此本研究將探討具有臨床可操作性的、微創(chuàng)的血流動力學監(jiān)測方法改良型被動抬腿試驗(PLRm)，評價PLRm對出血性休克患者液體治療反應性的預測能力，為日后應用PLRm指導臨床液體治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年5月—2013年5月中國人民武裝警察部隊后勤學院附屬醫(yī)院收入消化科后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科的出血性休克穩(wěn)定期患者30例，其中男23例，女7例，年齡(62.0±17.2)歲。納入標準：(1)經(jīng)過初步治療后患者血流動力學指標穩(wěn)定〔包括在少量升壓藥物(多巴胺<10 μg·kg-1·min-1或者相當用量)維持下平均動脈壓(MAP)>60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕；(2) 無需輸血〔血紅蛋白(Hb)水平穩(wěn)定在80 g/L以上〕[1]；(3) 無心血管、腎臟、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥；(4)無機械通氣適應證，且未進行機械通氣治療；(5)患者或家屬知曉病情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血流動力學檢測方法及指標 (1)采用Philips IntelliVue MP60心電監(jiān)護儀持續(xù)監(jiān)測患者生命體征；(2)經(jīng)頸內(nèi)靜脈穿刺置入雙腔中心靜脈導管(美國Arrow公司)監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)。(3) 經(jīng)股動脈置入PiCCO導管(PV2014L13，德國Pulsion Medical Systems公司)，導管連接到帶PiCCO模塊的Philips IntelliVue MP60心電監(jiān)護儀上；當冰鹽水從中心靜脈導管注射后，股動脈內(nèi)帶有熱敏頭的導管可感受溫度變化，并且描計溫度隨時間變化的曲線；根據(jù)Stewart-Hamilton 原理通過熱稀釋曲線可以計算心輸出量(CO)，因此PiCCO又稱為經(jīng)肺熱稀釋技術。(4)經(jīng)肺熱稀釋法的操作：連續(xù)3～5次從頸內(nèi)靜脈快速(5 s內(nèi))注射15 ml的冰鹽水，機器計算3～5次測量的均值作為最終結(jié)果[2]，記錄檢測指標包括心率(HR)、MAP、心臟指數(shù)(CI)、CO、SV、外周血管阻力(SVR)。

1.2.2 液體負荷試驗方法及指標 液體負荷試驗(決定是否該對患者進行液體治療)是目前判斷液體反應性的“金標準”，方法為：在30 min內(nèi)給予患者經(jīng)中心靜脈輸入膠體液500 ml(6%羥乙基淀粉，費森尤斯公司)，液體負荷期間除胃腸營養(yǎng)液、鎮(zhèn)靜藥物、血管活性藥物及正性肌力藥物外，不額外增加其他液體。如果患者出現(xiàn)明顯氣急加重、肺部濕性啰音增多或心電圖示心肌缺血加重，應立即終止液體負荷試驗。液體負荷試驗前后分別測量患者的SV,患者在液體負荷試驗后SV的變化(△SV)≥15%定義為液體反應性陽性(作為液體反應性陽性組)，反之為液體反應性陰性(作為液體反應性陰性組)?！鱏V的計算方法如下：△SV=〔液體負荷試驗后的SV(SV負荷后)-液體負荷試驗前的SV(SV負荷前)〕/SV負荷前×100%。

1.2.3 PLRm PLRm分為4個步驟(見圖1)：(1) 步驟一，PLR前，維持患者于體位一(即將患者上身置于45°半臥位，雙下肢水平的位置，保持2 min)，記錄患者的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、MAP、HR、CVP；(2) 步驟二，將患者置于體位二(即在患者雙下肢抬高到45°時，將患者上身置于完全平躺位，保持2 min)，再次記錄患者的SBP、DBP、MAP、HR、CVP；計算△HR=(步驟二的HR-步驟一時的HR)/步驟一時的HR×100%，△SBP=(步驟二的SBP-步驟一時的SBP)/步驟一時的SBP×100%，△MAP=(步驟二的MAP-步驟一時的MAP)/步驟一時的MAP×100%；(3)步驟三，PLR試驗結(jié)束后，進行液體負荷試驗前，患者體位恢復到半臥位(同體位一)，保持10 min，去除PLR對于后續(xù)試驗的影響，使用PiCCO裝置測量并記錄患者的SV(SV負荷前)；(4)步驟四，繼續(xù)維持體位一，對患者實施液體負荷試驗，負荷試驗結(jié)束后再次使用PiCCO裝置測量并記錄患者的SV(SV負荷后)。

圖1 PLR的基本流程

1.2.4 PLRm陽性標準 依據(jù)PLR陽性判斷的金標準〔PLR后SV(或者CO)較PLR前增加超過一定閾值(一般認為是10%)〕，由公式推導PLRm陽性判定標準如下：

(2)公式二 PLR前SV可以記為SVPLR前

(3)公式三 PLR后SV可以記為SVPLR后

(4)公式四 PLR陽性金標準公式

SVPLR后/SVPLR前-1≥0.1

(5)公式五 按照PLR陽性金標準公式，如果PLR前后患者的SVR不變，將公式二和公式三帶入公式四推導出PLRm陽性判定標準公式,即如果PLR后患者的(MAP-CVP)/HR較PLR前增長≥一定閾值可認定PLRm陽性

2 結(jié)果

2.1 液體反應性陽性組和液體反應性陰性組臨床資料和血流動力學指標的比較 經(jīng)液體負荷試驗后，液體反應性陽性組17例，液體反應性陰性組13例。兩組的性別構成、年齡、體質(zhì)指數(shù)、多巴胺用量、HR、DBP、MAP、CVP、Hb比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。液體反應性陽性組的SBP低于液體反應性陰性組，而PLRm陽性標準高于液體反應性陰性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 步驟一時的血流動力學指標及PLRm陽性標準與△SV的相關性分析 PLRm陽性標準與△SV呈正相關(r=0.673,P<0.05)；患者在步驟一時的SBP與△SV呈負相關(r=-0.450,P=0.013)；而患者在步驟一時的DBP、MAP、HR及CVP均與△SV無直線相關(r=-0.063、-0.292、0.343、0.061,P>0.05，見圖2)。

2.3 PLRm陽性標準對患者液體反應性的預測價值 PLRm陽性標準預測液體反應性的AUC 為(0.96±0.03)時，約登指數(shù)最大為0.805，PLRm陽性標準預測為≥8.7%，95%CI為(0.82，1.00),與AUC=0.5比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。步驟一時的SBP和HR的AUC與AUC=0.5比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而步驟一時DBP、MAP、CVP的AUC與AUC=0.5比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。以步驟二與步驟一各指標的變化(△SBP、△DBP、△MAP、△HR、△CVP)來預測患者液體反應性，只有△SBP和△HR的AUC與AUC=0.5比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PLRm陽性標準的AUC與SBP、HR、△SBP和△HR的AUC比較，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.24、2.70、2.31、1.99，P<0.05)；約登指數(shù)最大為0.457、0.416、0.398、0.647，所對應的臨界值分別為SBP≤122 mm Hg、HR≥96次/min、△SBP>1.5%和△HR≤-9.28%。以PLRm≥8.7%為陽性標準值，預測液體反應性的靈敏度為88.2%(15/17)，特異度為92.3%(12/13)，PPV為93.8%(15/16)，NPV為85.7%(12/14)，DA為90.0%(27/30)。SBP≤122 mm Hg、HR≥96次/min、△SBP>1.5%和△HR≤-9.28%為臨界值，預測液體反應性的DA分別為73.3%(22/30)、70.0%(21/30)、70.0%(21/30)和80.0%(24/30，見表3)。

表1 液體反應性陽性組和液體反應性陰性組臨床資料和血流動力學指標的比較

注：*為χ2值；HR=心率，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，MAP=平均動脈壓，CVP=中心靜脈壓，Hb=血紅蛋白，PLRm=改良型被動抬腿試驗

圖2 步驟一時的血流動力學指標及PLRm陽性標準與△SV的相關性分析散點圖

表2 血流動力學指標預測液體反應性的AUC比較

Table2 Comparison of liquid reactive AUC prediction indexes of hemodynamics

指標AUC95%CIZ值*P值PLRm陽性標準0.96±0.03(0.82,1.00)1.500.00SBP0.74±0.09△(0.55,0.88)2.550.01DBP0.53±0.11(0.34,0.71)0.270.79MAP0.64±0.10(0.44,0.80)1.330.18HR0.70±0.10△(0.50,0.85)1.990.05CVP0.55±0.12(0.36,0.74)0.450.65△MAP0.69±0.10(0.49,0.84)1.910.06△SBP0.78±0.09△(0.59,0.91)3.320.00△DBP0.58±0.11(0.38,0.76)0.700.48△HR0.76±0.10△(0.57,0.89)2.710.01△CVP0.63±0.11(0.44,0.79)1.240.22

注：*為與AUC=0.5比較的Z值；與PLRm陽性標準的AUC比較，△P<0.05

表3 PLRm陽性標準、SBP、HR、△SBP、△HR對患者液體反應性的預測價值

Table3 The value of PLRm,SBP,HR positive standard,△SBP,△HR to predict fluid responsiveness

金標準陽性 陰性合計PLRm≥8.7%陽性15116陰性21214合計171330SBP≤122mmHg陽性13417陰性4913合計171330HR≥96次/min陽性11314陰性61016合計171330△SBP>1.5%陽性12416陰性5914合計171330△HR≤-9.28%陽性11011陰性61319合計171330

3 討論

Lacas學者把休克分為3期：(1)第1期為活動性出血期，指從出血開始到完全止血的階段；(2)第2期為強制性血管外扣留期，此期全身毛細血管通透性增高，大量血管內(nèi)液進入組織間，出現(xiàn)全身水腫；(3)第3期為血管再充盈期，大量組織間液回吸收入血管內(nèi)?；趯π菘藱C制的再認識，臨床醫(yī)生面臨著新的問題：即當失血性休克患者的病情初步穩(wěn)定，出血基本停止時，是否還應該對患者實施先前的“侵略性液體復蘇方案”？液體不足或負荷過度同樣危險，過度的液體治療可導致肺水腫，而液體不足常導致醫(yī)源性休克、多臟器功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。近年來研究顯示，危重病患者中只有50%的患者會對液體治療有反應，在液體復蘇中受益[5-6]。因此，如何判斷患者的液體反應性，如何確定患者的復蘇終點，確保那些將從液體治療中受益的患者得到充分但不過量的液體復蘇是臨床醫(yī)生面臨的一項挑戰(zhàn)。

本研究的目的是對于穩(wěn)定期的失血性休克患者，找到一個臨床常用指標，準確預測哪些患者需要液體復蘇、何時需要終止液體復蘇。通常臨床醫(yī)生判斷患者是否需要液體復蘇的金標準是液體反應性，即當給予患者液體后是否會引起患者SV或者CO的增加。如果給予液體負荷后患者的SV或CO顯著升高，則給予液體就是有益的，反之則是有害的。液體反應性的判定標準是，在30 min內(nèi)給予患者液體負荷試驗(250～500 ml的膠體液或者500～1000 ml的晶體液)，如果SV或者CO增加大于15%則為液體反應性陽性；反之則為陰性[5-7]。這一金標準雖然能準確預測液體反應性，但其需要有創(chuàng)監(jiān)護，難以在臨床中推廣，而且液體負荷試驗本身也有風險，尤其是對于老年患者或者心功能不全的患者。因此，需要在實施液體負荷試驗前就對患者的液體反應性進行可靠、準確的預測，這也是目前國內(nèi)外學者研究的重點所在。

單靠簡單的臨床指標，如HR、血壓來預測液體反應性的DA較低。本研究顯示，MAP、DBP預測液體反應性，與隨機預測結(jié)果無差別；雖然使用HR、SBP來預測液體反應性的AUC分別為(0.70±0.10)和(0.74±0.09)，但是以HR≥96次/min為判斷液體反應性陽性標準時，PPV為78.5%，NPV為62.5%，這就意味著如果以HR≥96次/min作為實施液體復蘇的標準，以HR<96次/min作為停止復蘇的標準，則有近22%(100%-PPV)的患者復蘇過度，而近40%(100%-NPV)的患者復蘇不足。這與Porter等[8]研究結(jié)果一致，即認為當使用血壓和尿量作為惟一的液體補充指標時超過85%的患者復蘇不足。雖然傳統(tǒng)上臨床醫(yī)生使用CVP判斷患者的液體反應性，但是近年來越來越多的高質(zhì)量研究表明其作為壓力指標，不能較好地反映前負荷的變化，更無法預測患者的液體反應性，無法判斷哪些患者會從液體治療中受益[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)，PLRm陽性標準與△SV呈正相關，患者在步驟一時的SBP與△SV呈負相關，而患者在步驟一時的DBP、MAP、HR及CVP均與△SV無直線相關。Marik等[6]對43篇文獻進行了薈萃分析，表明CVP在重癥醫(yī)學患者中預測液體反應性的AUC為0.56 〔95%CI為(0.52，0.60)〕，并且CVP與△SV無直線相關，提示使用CVP預測液體反應性無循證學依據(jù)，本研究結(jié)果與之基本一致。

近年來越來越多的學者認為，使用PLR對有自主呼吸、無機械通氣障礙的患者進行液體反應性的預測DA較高。有研究顯示，PLR過程的確可導致肺動脈楔嵌壓(PAOP)和左心室射血時間的增加，表明PLR所導致的血液轉(zhuǎn)移(從下肢到胸腔內(nèi))足以增加心臟的前負荷，因此用其替代液體負荷試驗有充分的理論依據(jù)[10]。PLR預測患者液體反應性的準確性較高，且在一系列研究中得到了證實[10-11]。通過對消化道出血導致的出血性休克患者的液體反應性進行研究，常規(guī)指標包括血壓、HR、CVP以及PLR后的△HR、△MAP、△CVP,對于液體反應性的預測均不理想，不能依據(jù)這些指標作為臨床是否進行液體治療的依據(jù)。而本研究PLR后(MAP-CVP)/HR的變化率(PLRm)對于患者的液體反應性有較高的預測能力，DA較高，以PLRm≥8.7%為界值點，預測液體反應性的敏感度為88.2%，特異度為92.3%，PPV為93.8%，NPV為85.7%，DA為90.0%(27/30)。為了系統(tǒng)分析PLR在液體反應性預測中的準確性，Cavallaro等[12]對9篇臨床研究(包含353例患者)進行了薈萃分析，結(jié)果表明，可使用PLR后CO的變化(PLR-△CO)作為預測液體反應性的指標，PLR-△CO的AUC為0.95，95%CI為(0.92，0.97)；結(jié)果還顯示，PLR-△CO 與液體負荷后CO的增加呈正相關，相關系數(shù)為0.81，本研究結(jié)果與之類似。

值得注意的是，PLR后引發(fā)的最大血流動力學變化常發(fā)生在下肢抬高后的1 min內(nèi)，因此找到一種能夠?qū)崟r監(jiān)測CO或者SV的方法顯得格外重要。通過PiCCO可獲得較為準確的血流動力學參數(shù)(SV或者CO),但其存在創(chuàng)傷大、風險高及臨床不易推廣的特點，限制了PLR在液體治療中的指導作用。國外學者曾嘗試使用無創(chuàng)指標代替PLR后的CO變化，研究較多并且最有臨床推廣意義的是PLR后動脈血壓的變化，關于使用PLR后血壓的變化預測液體反應性的準確性，研究結(jié)果不一致。Lakhal等[13]研究表明，在PLR有效實施(PLR后CVP升高大于2 mm Hg)的患者中,PLR后收縮壓變化大于9%預測液體反應性的AUC為0.94 〔95%CI為(0.85，0.98)〕。而Monnet等[14]研究結(jié)果與之相悖，PLR后血壓的變化預測液體反應性的AUC與AUC=0.5相比無統(tǒng)計學差異，本研究結(jié)果與之基本一致；PLR后MAP的變化預測液體反應性的AUC為(0.64±0.10)，與AUC=0.5相比無統(tǒng)計學差異，表明PLR后MAP的變化在預測液體反應性方面無臨床意義，而最近的一項薈萃分析[12]也支持了以上結(jié)論。使用PLR后血壓的變化預測液體反應性的準確性較低，原因在于，如果使用MAP的變化代替SV的變化，則忽視了PLR前后CVP和HR的變化，因此使用PLR后血壓的變化預測液體反應性的準確性較低也不難解釋。

本研究首次對PLR進行了改良，使用改良型標準(PLRm)替代SV的變化(△SV)對PLR進行判定。既然PLR后SV的變化(PLR-△SV)是判斷PLR的可靠指標，那么使用PLRm判斷PLR的結(jié)果綜合考慮到了PLR前后MAP、CVP以及HR的變化，彌補了單純使用MAP的變化判斷PLR結(jié)果的不足，理論上具有可行性。雖然要想完全使用PLRm替代PLR-△SV需要一個前提條件(PLR前后外周血管阻力SVR不變)，但是本研究結(jié)果表明，使用PLRm預測液體反應性的AUC為(0.96±0.03),這與既往研究中PLR-△SV或者PLR-△CO的AUC基本相似[12,15]。

應當看到，本研究主要集中于穩(wěn)定型消化道出血的患者，屬出血性休克類型，與其他類型的休克存在著較大的病理生理學差異[16-17]，尤其是在重癥醫(yī)學科常見的膿毒性休克、創(chuàng)傷性休克、心源性休克，其臨床表現(xiàn)、外周血管變化、液體反應性的臨床類型與本研究中的出血性休克都有著較大的差別；另外本研究結(jié)論成立有一個基本的理論前提：即PLR前后SVR不變或者變化不大，這一前提在膿毒性休克以及心源性休克的患者是否成立，還需要進一步的研究。

總之，在穩(wěn)定型出血性休克的患者，PLR后(MAP-CVP)/HR的變化率(PLRm)對于液體反應性具有較好的預測能力。而且PLRm指標較SV簡便易得，因此在沒有PiCCO及超聲監(jiān)測技術的單位，PLRm可以作為一種簡便、經(jīng)濟、較為可靠的指標來指導患者的液體治療，應用其判斷患者的液體反應性陽性與否，然后根據(jù)預測結(jié)果決定是否進行液體治療，是可行的臨床治療策略。但本研究存在一定局限性：(1)本研究為單中心研究，PLRm是否可以替代PLR-△SV預測液體反應性，還需要多中心、大樣本的研究；(2) PLR前后SVR是否變化、變化程度如何，是否會影響PLRm對于液體反應性的判斷，以及多大程度上會影響PLRm判斷液體反應性的準確性還需要進一步深入的研究。

1 Consensus conference.Perioperative red blood cell transfusion[J].JAMA,1988,260(18):2700-2703.

2 Monnet X,Persichini R,Ktari M,et al.Precision of the transpulmonary thermodilution measurements[J].Critical Care,2011,15(4):R204.

3 DeLong ER,DeLong DM,Clarke-Pearson DL.Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves:a nonparametric approach[J].Biometrics,1988,44(3):837-845.

4 Bewick V,Cheek L,Ball J.Statistics review 13:receiver operating characteristic curves[J].Critical Care,2004,8(6):508-512.

5 Marik PE,Monnet X,Teboul JL.Hemodynamic parameters to guide fluid therapy[J].Annals of Intensive Care,2011,1(1):1.

6 Marik PE,Cavallazzi R.Does the central venous pressure predict fluid responsiveness? An updated meta-analysis and a plea for some common sense[J].Critical Care Medicine,2013,41(7):1774-1781.

7 Michard F,Teboul JL.Predicting fluid responsiveness in ICU patients:a critical analysis of the evidence[J].Chest,2002,121(6):2000-2008.

8 Porter JM,Ivatury RR.In search of the optimal end points of resuscitation in trauma patients:a review[J].The Journal of Trauma,1998,44(5):908-914.

9 Marik PE,Cavallazzi R,Vasu T,et al.Dynamic changes in arterial waveform derived variables and fluid responsiveness in mechanically ventilated patients:a systematic review of the literature[J].Critical Care Medicine,2009,37(9):2642-2647.

10 Monnet X,Rienzo M,Osman D,et al.Passive leg raising predicts fluid responsiveness in the critically ill[J].Critical Care Medicine,2006,34(5):1402-1407.

11 Préau S,Saulnier F,Dewavrin F,et al.Passive leg raising is predictive of fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with severe sepsis or acute pancreatitis[J].Critical Care Medicine,2010,38(3):819-825.

12 Cavallaro F,Sandroni C,Marano C,et al.Diagnostic accuracy of passive leg raising for prediction of fluid responsiveness in adults:systematic review and meta-analysis of clinical studies[J].Intensive Care Medicine,2010,36(9):1475-1483.

13 Lakhal K,Ehrmann S,Benzekri-Lefèvre D,et al.Brachial cuff measurements of blood pressure during passive leg raising for fluid responsiveness prediction[J].Ann Fr Anesth Reanim,2012,31(5):e67-e72.

14 Monnet X,Bataille A,Magalhaes E,et al.End-tidal carbon dioxide is better than arterial pressure for predicting volume responsiveness by the passive leg raising test[J].Intensive Care Medicine,2013,39(1):93-100.

15 Monnet X,Dres M,Ferré A,et al.Prediction of fluid responsiveness by a continuous non-invasive assessment of arterial pressure in critically ill patients:comparison with four other dynamic indices[J].British Journal of Anaesthesia,2012,109(3):330-338.

16 顧瑩.上消化道出血182例患者的臨床分析[J].中國全科醫(yī)學，2011，14(4)：1355.

17 任慧琴，喬著意.創(chuàng)傷性休克限制性液體復蘇研究進展[J].中國全科醫(yī)學,2010，13(7)：2365.