張勰義，成 園，杜兆輝，汪海婭，方寧遠(yuǎn)

表1 老年人組與年輕人組一般情況比較

注：*為t值

惡性腫瘤是影響公共健康的世界性問題。根據(jù)我國第3次死因回顧抽樣調(diào)查顯示，惡性腫瘤已成為第一位死因[1]。一項研究顯示，在因最主要的5種惡性腫瘤死亡人群中，60歲以上的老年人占79.5%。老年人罹患的腫瘤以無癥狀的潛伏癌較多，其發(fā)展相對緩慢，臨床表現(xiàn)不典型，故在早期極易被忽視[2]。

血清腫瘤標(biāo)志物的檢測簡便、創(chuàng)傷小，能對無癥狀腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)提供十分有用的信息。目前所發(fā)現(xiàn)的具有臨床價值的血清腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)超過了100種，其不僅能早期篩查并檢出腫瘤，為治愈腫瘤提供有利時機(jī)；同時一些血清腫瘤標(biāo)志物能夠起到監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的作用，在觀察療效和判斷預(yù)后方面有較大的臨床作用。血清腫瘤標(biāo)志物主要包括胚胎抗原、糖類抗原、酶類、激素和蛋白。其中肝臟相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)，消化系統(tǒng)相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原(CA)199、CA724、CA50，肺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物CA211以及前列腺相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物前列腺特異抗原(PSA)已應(yīng)用于臨床。本研究搜集了128例于本院行健康體檢者的體檢結(jié)果，對其各項腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行回顧性分析，旨在評估腫瘤標(biāo)志物在老年人健康篩查中的價值，并研究其在老年人中的應(yīng)用特點(diǎn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用隨機(jī)數(shù)字表法選擇2010年10月—2012年10月在上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院浦東分院進(jìn)行健康體檢人群的體檢結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)體檢前有惡性腫瘤病史者；(2)體檢前有占位性病變病史，良惡性不明者；(3)體檢一般資料(包括年齡、性別、吸煙飲酒情況、惡性腫瘤家族史)不完整者；(4)短期內(nèi)多次體檢取最早一次的體檢結(jié)果者；(5)腫瘤標(biāo)志物異常要求復(fù)查僅納入首次檢查結(jié)果者；(6)腫瘤標(biāo)志物資料不完整者。其中腫瘤標(biāo)志物資料不完整包括以下幾種情況，滿足其中1項即排除：(1)腫瘤標(biāo)志物AFP和CEA中任意1項缺失；(2)CA199、CA50、CA724中任意2項缺失；(3)男性患者PSA缺失。按照以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行排除后共獲得128例體檢者體檢結(jié)果。

1.2 資料數(shù)據(jù)提取 對入選的128例體檢結(jié)果進(jìn)行歸納整理，獲得體檢者的一般資料和血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199、CA50、CA724、CA211、PSA的數(shù)據(jù)并通過計算機(jī)錄入。

1.3 體檢檢測方法及質(zhì)量監(jiān)控 體檢者均空腹采集外周靜脈血，3 000 r/min離心10 min，離心半徑16 cm，分離血清放入2 ml EP-Pendorf管中待測，各項腫瘤標(biāo)志物檢測方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 陽性標(biāo)準(zhǔn) 本研究參考濰坊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心各項腫瘤標(biāo)志物參考值，采取以下標(biāo)準(zhǔn)界定各項腫瘤標(biāo)志物的陽性結(jié)果：AFP>9 μg/L，CEA>5 μg/L，CA199>35.00 U/ml，CA50>25 U/ml，CA724>6.90 U/ml，CA211>3.3 μg/L，PSA>4 μg/L。根據(jù)病歷及隨訪資料，有2年以上的飲酒習(xí)慣為有飲酒史，吸煙2年以上(每日吸煙量不限)為有吸煙史，直系親屬中有罹患腫瘤者為腫瘤家族史陽性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 128例體檢者中老年人組(年齡≥60歲)61例，其中男42例、女19例，年齡60～94歲；年輕人組(年齡<60歲)67例，其中男53例、女14例，年齡25～59歲。兩組男性比例，腫瘤家族史、吸煙史及飲酒史發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

2.2 腫瘤標(biāo)志物陽性率及腫瘤檢出率比較 兩組體檢者中7項腫瘤標(biāo)志物均有陽性結(jié)果。老年人組CEA、CA211、PSA陽性率均高于年輕人組(P<0.05)。老年人組中共檢出11例惡性腫瘤，其中肺癌5例、肝癌3例、直腸癌2例、前列腺癌1例；年輕人組中共檢出4例惡性腫瘤，肝癌、肺癌、膽囊癌及縱隔腺癌各1例。老年人組腫瘤檢出率高于年輕人組(P<0.05，見表2)。老年人組中3例肺癌患者CA211陽性、1例直腸癌患者CEA陽性、1例前列腺癌患者PSA陽性，年輕人組中僅1例肝癌患者AFP陽性。

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 老年人組AFP水平低于年輕人組，CEA、CA211、PSA水平高于年輕人組(P<0.05)；兩組CA199、CA50、CA724水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.4 老年人各年齡段腫瘤標(biāo)志物水平比較 將老年人組分為低齡亞組(60～74歲，29例)和高齡亞組(≥75歲，32例)，比較兩亞組各項腫瘤標(biāo)志物水平：低齡亞組CEA和CA724水平高于高齡亞組，PSA水平低于高齡亞組(P<0.5)；兩年齡亞組AFP、CA199、CA50、CA211水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是包括基因異常表達(dá)產(chǎn)物在內(nèi)的反映腫瘤存在的一些生物活性物質(zhì)，其特征性地存在于惡性腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，或是因宿主對腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物的檢測結(jié)果能反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并可監(jiān)測治療效果。腫瘤標(biāo)志物存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學(xué)和生物學(xué)及化學(xué)的方法進(jìn)行檢測[3-4]。

本研究對128例體檢者的血清腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析，將體檢者分為老年人組和年輕人組，兩組共發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤15例，其中僅有6例患者的血清腫瘤標(biāo)志物呈陽性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，檢出的4例肝癌患者中僅1例AFP陽性，檢出的直腸癌患者中1例CEA陽性，檢出的5例肺癌患者中3例CA211陽性，檢出的1例前列腺癌患者PSA陽性，提示僅依靠腫瘤標(biāo)志物對腫瘤進(jìn)行篩查可能導(dǎo)致惡性腫瘤的漏診。

表2 老年人組與年輕人組腫瘤標(biāo)志物陽性率及腫瘤檢出率比較〔n(%)〕

注：AFP=甲胎蛋白,CEA=癌胚抗原,CA=糖鏈抗原，PSA=前列腺特異抗原

表3 老年人組與年輕人組腫瘤標(biāo)志物水平比較

表4 老年人組不同年齡段腫瘤標(biāo)志物水平比較

美國肝臟病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver，AASLD)2005年的指南中推薦乙肝病毒感染和/或肝硬化合并有罹患肝細(xì)胞癌(HCC)高危因素的患者應(yīng)當(dāng)每半年接受隨訪，除非無法使用超聲，否則不應(yīng)利用AFP進(jìn)行隨訪[5]。目前，一些新型血清腫瘤標(biāo)志物診斷HCC的可行性研究已有所開展，這些新型的血清腫瘤標(biāo)志物包括可與植物性凝集素晶體反應(yīng)的AFP-L3、去飽和-γ-羧基-凝血酶原(Des-γ-carboxy-prothrombin，DCP)、高爾基蛋白-73(GP73)等。一篇納入8項研究的Meta分析結(jié)果顯示，GP73作為一項獨(dú)立診斷工具應(yīng)用于HCC患者，其診斷的準(zhǔn)確性與AFP具有可比性，甚至在診斷早期HCC的準(zhǔn)確性也與AFP相當(dāng)；遺憾的是研究并沒有涉及GP73聯(lián)合AFP診斷HCC的相關(guān)問題[6]。同樣的，對于其他單項血清腫瘤標(biāo)志物，如CEA診斷消化道腫瘤[7]、CA199診斷胰腺癌[8]、CA211診斷肺癌[9]等，其敏感度和特異度仍較低，故均不推薦單獨(dú)應(yīng)用于惡性腫瘤的診斷；血清腫瘤標(biāo)志物檢測聯(lián)合影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查可提高篩查和診斷的準(zhǔn)確性。

雖然血清腫瘤標(biāo)志物目前只能作為輔助診斷工具，但本研究結(jié)果顯示，老年人組與年輕人組中7項腫瘤標(biāo)志物均有陽性結(jié)果，且老年人組腫瘤標(biāo)志物CEA、CA211、PSA陽性率均明顯高于年輕人組。提示在老年人中發(fā)現(xiàn)以上腫瘤標(biāo)志物陽性較年輕人更有診斷價值，臨床醫(yī)生應(yīng)重視其陽性值的臨床意義，以指導(dǎo)進(jìn)一步的診治方案。對老年人進(jìn)行獨(dú)立年齡分層分析的結(jié)果顯示，CEA、CA724和PSA在不同年齡段老年人中的水平是有差異的。以上結(jié)果提示本研究中的7項腫瘤標(biāo)志物均可用于腫瘤篩查，但在老年人和年輕人中的適用程度可能存在偏差，特別是CEA、CA724、CA211和PSA水平可能因年齡的不同而有差異。有研究表明，前列腺增生患者年齡特異性PSA水平在各年齡段分別為：40～49歲為0～1.5 μg/L，50～59歲為0～3.0 μg/L，60～69歲為0～4.5 μg/L，70～79歲為0～5.5 μg/L，80歲以上為0～8.0 μg/L[10]。以上數(shù)據(jù)表明PSA水平可能受年齡和前列腺體積的影響，提示應(yīng)設(shè)置針對不同年齡組的腫瘤標(biāo)志物參考值，以降低假陽性率和假陰性率。

為提高腫瘤標(biāo)志物診斷惡性腫瘤的準(zhǔn)確性，應(yīng)聯(lián)合多項腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行診斷。聯(lián)合檢測CEA、CA199、CA242對胰腺癌的診斷價值已經(jīng)得到肯定[8]，聯(lián)合檢測并應(yīng)用鑒別診斷函數(shù)技術(shù)得到的準(zhǔn)確率可以提高到88.37%[11]。相關(guān)研究顯示，聯(lián)合檢測鱗狀細(xì)胞癌抗體(SCC)、CEA、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)對可疑肺部腫瘤患者進(jìn)行術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性更高[12-14]。而針對老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1的聯(lián)合檢測可以提高肺癌的診斷陽性率[15]。

綜上所述，目前單獨(dú)利用腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行惡性腫瘤的篩查和診斷的敏感度和特異度欠佳。嘗試通過以下方式提高惡性腫瘤篩查和診斷的準(zhǔn)確性是未來研究的方向：(1)應(yīng)用影像學(xué)、內(nèi)鏡學(xué)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行診斷；(2)綜合多項腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行診斷；(3)通過進(jìn)一步研究，對不同年齡人群設(shè)置不同的診斷界值；(4)發(fā)現(xiàn)新型特異度及靈敏度均較高的血清腫瘤標(biāo)志物。

1 陳竺.全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報告[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:14.

2 Siegel R,Naishadham D,Jemal A，et al.Cancer statistics,2012[J].CA,2012,62(1):10-29.

3 陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:172.

4 溫青久，高桂華，隨冬俠.血清和胸水腫瘤標(biāo)志物檢測對肺癌所致胸腔積液的診斷價值[J].中國醫(yī)刊，2012，47(6)： 64.

5 Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update[J].Hepatology,2011,53(3):1020-1022.

6 Zhou Y，Yin X，Ying J.Golgi protein 73 versus alphafetoprotein as a biomarker for hepatocellular carcinoma:a diagnostic meta-analysis[J].BMC Cancer,2012,12(1):17.

7 Gaspar MJ,Arribas I,Cocaetc MC.Prognostic value of carcinoembryonic antigen,CA 19-9 and CA 72-4 in gastric carcinoma[J].Tumour Biol,2001,22(5):318-322.

8 Jiang XT,Tao HQ,Zou SC.Detection of serum tumor markers in the diagnosis and treatment of patients with pancreatic cancer[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2004,3(3):464-468.

9 中華醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)分會,衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會，等.腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用建議[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,35(2):103-116.

10 劉玉峰,賴彩永,蘇澤軒,等.前列腺癌診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2012,4(4):242-244.

11 曹曉靜,李增鵬,仲召陽,等.多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片聯(lián)合診斷胰腺癌判別函數(shù)的建立和應(yīng)用[J].重慶醫(yī)學(xué),2007,36(19):1948-1950.

12 Chu XY,Hou XB,Song WA,et al.Diagnostic values of SCC,CEA,Cyfra21-1 and NSE for lung cancer in patients with suspicious pulmonary masses:a single center analysis[J].Cancer Biol Ther,2011,11(12):995-1000.

13 許崇安，李琳，邢麗麗，等.血清癌胚抗原和CYFRA21-1預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后的價值研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012,15(2)：411.

14 翁冠裕.肺癌患者血清癌胚抗原和糖類抗原125水平分析及其臨床意義[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(12)：144.

15 郭滿盈,陳揚(yáng),羅媛燁,等.不同血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢查在老年人肺癌診斷中的價值[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2010,29(8):677-678.