俞 丹，王宏星，華文進，韓勤芬，曹 敏，薛 俊

代謝綜合征各組分如肥胖、高血壓、高血脂等已被公認(rèn)為糖尿病的危險因素，而血糖的升高與胰島素抵抗和胰島分泌功能缺陷相關(guān)，本研究在調(diào)查社區(qū)代謝綜合征流行情況的基礎(chǔ)上進一步分析具有代謝綜合征高危因素的人群胰島分泌功能及胰島素抵抗情況，為社區(qū)糖尿病防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據(jù)2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)關(guān)于代謝綜合征的國際共識，2012年3月—2013年3月在本市惠山區(qū)社區(qū)醫(yī)院體檢人群中選出有代謝綜合征危險因素的非糖尿病者，同時空腹血糖(FBG)尚在參考范圍內(nèi)(1999年WHO關(guān)于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn))。共納入研究對象575例，入選標(biāo)準(zhǔn)為：中心性肥胖， 腰圍≥90 cm(男),≥80 cm(女)；三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L或已開始行藥物治療；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.03 mmol/L(男),<1.30 mmol/L(女)或已開始行藥物治療；收縮壓≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥ 85 mm Hg或已開始藥物治療；FBG≥ 5.6 mmol/L但未診斷為糖尿病。

1.2 方法 所有受試者空腹10 h，次晨口服75 g葡萄糖行標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，測定空腹及糖負(fù)荷后30、120 min時血糖及胰島素、C肽〔G0(FBG)、G30、G120,I0、I30、I120,C0、C30、C120〕；同時測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。血糖用OLYMPUS AU5400檢測儀葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c用BIO-RAD D10檢測儀高壓液相色譜法測定，胰島素用ROCHE Modular Analytics E170型自動化學(xué)發(fā)光分析儀免疫發(fā)光法檢測。

為了估計糖尿病病情進展過程中胰島功能衰退及胰島素敏感性變化，本研究引入了糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型，觀察隨著風(fēng)險評分的增大胰島功能衰退及胰島素抵抗的變化情況。風(fēng)險預(yù)測的方法很多，國外較著名的非創(chuàng)傷性回歸方程或評分模型有：(1)芬蘭糖尿病風(fēng)險評分[5]：應(yīng)用最廣，量化評分內(nèi)容包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、體力活動、飲食習(xí)慣，是否有高血壓、服降壓藥及血糖升高史。(2)丹麥糖尿病風(fēng)險評分[6]：最主要的是年齡，其次是BMI，是否有高血壓，性別，父母有無糖尿病史及有無體育運動。各項均按照等級給予分值，分值為回歸系數(shù)β×10。(3)英國劍橋糖尿病風(fēng)險模型[7]：風(fēng)險值=1/〔e-(α+β1X1+β2X2+……+βnXn)〕，女性、使用降壓藥、使用類固醇藥物、年齡、BMI、糖尿病家族史以及吸煙這7項均為獨立危險因素。(4)美國ARIC(The Atherosclerosis Risk in Communities study)評分模型[8]：P=1/(1+e-x)，X包括年齡、人種、父母是否有糖尿病、FBG、收縮壓、身高、腰圍、高密度脂蛋白(HDL)及TG與相應(yīng)回歸系數(shù)的乘積之和。(5)法國DESIR(Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome)臨床預(yù)測模型[9]：評分內(nèi)容男性包括腰圍、是否吸煙、是否有高血壓；女性包括腰圍、糖尿病家族史、是否有高血壓。(6)阿曼糖尿病預(yù)測模型[10]：各獨立變量包括年齡、腰圍、BMI、家族史及是否有高血壓，各項量化予以計分。(7)泰國糖尿病風(fēng)險評分[11]：一般模型包括年齡、性別、BMI、腰圍、是否有高血壓及糖尿病家族史，各變量均予量化。(8)荷蘭的未知糖尿病預(yù)測模型[12]：變量包括年齡、性別、使用降壓藥、不運動、家族史及BMI。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入575例代謝綜合征高危受試者，其中男334例、女241例，年齡27～69歲，平均(52.8±11.6)歲,年齡分布見表1。

2.2 不同糖耐量人群胰島素分泌功能和抵抗特點 根據(jù)WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究血糖正常者411例(71.5%，血糖正常組)、空腹血糖受損(IFG)/糖耐量受損(IGT)139例(24.2%，IFG/IGT組)、新診斷糖尿病25例(4.3%，新診斷糖尿病組)。比較血糖正常組、IFG/IGT組與新診斷糖尿病組的胰島分泌功能及胰島素敏感性的變化，結(jié)果顯示，與血糖正常組比較，IFG/IGT組C30、AUCINS、AUCC、IGI、ISIc降低，G120、I120、C120增高(P<0.05)，新診斷糖尿病組I30、AUCC、ISIc降低，I120、C0、C120、IGI升高(P<0.05)；3組間HBCI、HOMA-IR、IAI兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 575例代謝綜合征高危受試者的年齡分布

2.3 胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島素抵抗的相關(guān)因素 以HBCI、IGI、HOMA-IR、ISIc分別表示不同糖代謝狀態(tài)人群中基礎(chǔ)和負(fù)荷后早期胰島素分泌功能、空腹胰島素抵抗和胰島素復(fù)合敏感性。HBCI的Spearman相關(guān)分析顯示：HBCI與G0、G30呈負(fù)相關(guān)，而與FINS、I30、I120呈正相關(guān)(P<0.05，見表3)。IGI的Spearman相關(guān)分析顯示：IGI與年齡、G0、G30、G120、SP呈負(fù)相關(guān)，與I30、I120、BMI、腰圍呈正相關(guān)(P<0.05，見表4)。HOMA-IR的Spearman相關(guān)分析顯示：HOMA-IR與G0、G30、G120、FINS、I30、I120、BMI、腰圍、TG均呈正相關(guān)(P<0.05，見表5)。ISIc的Spearman相關(guān)分析顯示：ISIc與G0、G30、G120、FINS、I30、I120、BMI、腰圍、TG、TC及LDL均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，見表6)。

各危險預(yù)測模型評分與胰島素指標(biāo)的相關(guān)性分析顯示：HBCI與美國ARIC評分模型評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；IGI與丹麥糖尿病風(fēng)險評分、英國劍橋糖尿病風(fēng)險模型評分、美國ARIC評分模型評分及阿曼糖尿病預(yù)測模型評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；HOMA-IR和ISIc與各項模型評分間均有相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。HbA1c與HBCI、IGI、HOMA-IR及ISIc間均有相關(guān)關(guān)系(P<0.05，見表7)。

表2 3組患者血糖、胰島素相關(guān)指數(shù)比較

注：與血糖正常組比較，*P<0.05；與IFG/IGT組比較，△P<0.05；I0、I30、I120、C0、C30、C120、HBCI、HOMA-IR、IAI均為取自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后的值，AUCINS、AUCC為取平方根倒數(shù)轉(zhuǎn)換后的值，ISIc為取平方根轉(zhuǎn)換后的值；FBG=空腹血糖，G30=糖負(fù)荷后30 min血糖，G120=糖負(fù)荷后120 min血糖，I0=空腹胰島素，I30=糖負(fù)荷后30 min胰島素，I120=糖負(fù)荷后120 min胰島素，C0=空腹C肽，C30=糖負(fù)荷后30 min C肽，C120=糖負(fù)荷后120 min C肽，AUCG=血糖曲線下面積，AUCINS=胰島素曲線下面積，AUCC=C肽曲線下面積，HBCI=β胰島細(xì)胞功能指數(shù)，IGI=胰島素生成指數(shù)，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，IAI=胰島素敏感性指數(shù)，ISIc=胰島素敏感性復(fù)合指數(shù)；各血糖指標(biāo)的單位為mmol/L，各胰島素指標(biāo)的單位為μU/ml

表3 HBCI與其他觀察指標(biāo)間Spearman相關(guān)分析

表4 IGI與其他觀察指標(biāo)間Spearman相關(guān)分析

表5 HOMA-IR與其他觀察指標(biāo)間Spearman相關(guān)分析

表6 ISIc與其他觀察指標(biāo)間Spearman相關(guān)分析

表7 代謝綜合征高危受試者胰島素指標(biāo)與各項模型評分及HbA1c的相關(guān)性分析(r值)

注：*P<0.05

3 討論

現(xiàn)代流行病學(xué)研究表明，在糖尿病發(fā)展過程中胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷是兩個不可或缺的病理生理機制，兩者在糖尿病發(fā)病前就已經(jīng)存在。胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷是糖調(diào)節(jié)受損(IGR)和糖尿病發(fā)展的必要條件[13]，但并不是所有的IGR均會發(fā)展成糖尿病[14]。有研究認(rèn)為我國大部分成人糖尿病發(fā)病呈2個階段，第1階段是由糖耐量正常(NGT)發(fā)展為IGT，在此階段胰島素抵抗起主要作用；第2階段是從IGT發(fā)展為糖尿病，在此階段胰島素抵抗和β細(xì)胞胰島素分泌功能受損均發(fā)揮重要作用[15]。對早期代謝紊亂的代謝綜合征高危人群進行胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島素抵抗的篩查已成為熱點，為臨床上早期預(yù)防和干預(yù)帶來了新的契機。本研究選取的是無錫社區(qū)體檢人群中早期代謝紊亂的高危人群，對這一階段人群的研究有利于制定糖尿病篩查和防治策略。

本研究OGTT檢出血糖正常、IFG/IGT及糖尿病者411、139、25例，分別占71.5%、24.2%及4.3%。有30例(5.2%)達(dá)到了IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，139例(24.2%)達(dá)到了IGR即臨床上的“糖尿病前期”的標(biāo)準(zhǔn)。IFG可能是血糖的波動性導(dǎo)致的。

胰島素抵抗和胰島功能衰退作為2型糖尿病發(fā)病機制的兩個主要因素，自從提出以來就一直受到高度關(guān)注。目前反映胰島素敏感性的指標(biāo)較多，有的指標(biāo)與金標(biāo)準(zhǔn)高胰島素正糖鉗夾實驗的相關(guān)性較高，但是評估胰島功能相對簡單、準(zhǔn)確并適用于大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查和臨床實用的指標(biāo)非常少。目前臨床上常應(yīng)用FINS或聯(lián)合FBG來評價胰島素抵抗，應(yīng)用口服葡萄糖刺激胰島素釋放試驗評價β細(xì)胞分泌功能。由于C肽與胰島素呈1∶1分子濃度從胰島β細(xì)胞分泌，被認(rèn)為是內(nèi)源性胰島素的標(biāo)志，有研究認(rèn)為C肽評價胰島素抵抗程度不如胰島素準(zhǔn)確，但C肽能反映糖調(diào)節(jié)受損者胰島β細(xì)胞的分泌功能[16]。目前臨床上常用的評價胰島β細(xì)胞分泌功能的指標(biāo)主要有Matthews等[1]提出的HBCI、胰島素(或C肽)增加值與血糖增加值之比系列[2](常用的有△I30/G30、AUCINS或AUCC-P等)；反映胰島素敏感性的指標(biāo)主要有Matthews等[1]提出的HOMA-IR、Li等[3]提出的IAI及Matsuda等[4]提出的ISIc。這些常用指數(shù)相結(jié)合，能更好地評價胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗情況。

IFG/IGT組糖代謝紊亂已經(jīng)在糖尿病前期就已存在。本研究結(jié)果顯示，各時點胰島素及C肽僅I120、C30及C120與正常組相比有差異，且C30低于正常組，I120、C120均高于正常組；AUCINS和AUCC、HBCI、IGI均低于正常組；胰島素敏感性指標(biāo)HOMA-IR、IAI、ISIc與正常組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異。這些結(jié)果提示在糖尿病發(fā)生之前就已經(jīng)存在明顯的胰島素抵抗，同時基礎(chǔ)胰島β細(xì)胞分泌功能減退，導(dǎo)致FBG較正常組升高；糖負(fù)荷后早期胰島素分泌功能亦減退，胰島素分泌高峰延遲，導(dǎo)致糖負(fù)荷后血糖(PBG)較正常組升高。

本研究新診斷糖尿病組糖代謝紊亂進一步加重，部分時點胰島素、C肽與正常組間有明顯差異，C0較正常組升高，I30、I120、C120均明顯降低，但與IFG/IGT組間無明顯差異。IGI較正常組增高，但與IFG/IGT組間無明顯差異，這與之前的臨床報道相悖[17-19]，原因可能是由于樣本量偏小且數(shù)據(jù)測定變化較大，也可能是因新診斷糖尿病患者尚存在胰島素代償，需進一步觀察探討。新診斷糖尿病組HBCI、IAI、ISIc較其他兩組下降，HOMA-IR增高，推測在新診斷糖尿病組存在嚴(yán)重胰島素抵抗，同時基礎(chǔ)胰島β細(xì)胞分泌功能明顯受損，胰島素分泌高峰延遲更明顯，導(dǎo)致FBG及PBG進一步升高。

HBCI、IGI、HOMA-IR、ISIc分別表示基礎(chǔ)和糖負(fù)荷后早期胰島分泌功能及空腹胰島素抵抗和復(fù)合胰島素敏感性。糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型主要是以非創(chuàng)傷性檢查指標(biāo)和既往病史、用藥史來評估糖尿病患病風(fēng)險，可以作為預(yù)測糖尿病進程的參考指標(biāo)。這些模型所用的指標(biāo)一般包括血壓、腰圍、臀圍、身高、體質(zhì)量，代謝性疾病家族史及激素等藥物服用情況等[5-12]。本研究根據(jù)8個較著名的糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型分別獲得了個體危險評分，相關(guān)分析結(jié)果顯示HOMA-IR、ISIc與8個風(fēng)險預(yù)測模型評分均相關(guān)，IGI與5個風(fēng)險預(yù)測模型評分相關(guān)，HBCI與1個風(fēng)險預(yù)測模型評分相關(guān)，提示早期代謝異常人群胰島素抵抗在糖尿病進程中普遍存在，而胰島分泌功能的缺陷尚不突出。本研究發(fā)現(xiàn)BMI及腰圍與胰島功能的衰退及胰島素抵抗密切相關(guān)，這與臨床上肥胖者普遍存在胰島素抵抗結(jié)論一致。

總而言之，早期代謝異常的人群雖然FBG尚未發(fā)生紊亂，但是糖負(fù)荷后血糖異常率較高，不能忽視；同時在NGT向IGT直至糖尿病發(fā)展過程中，胰島素抵抗愈加嚴(yán)重，胰島分泌功能逐漸衰退在糖尿病之前就已經(jīng)存在；BMI與胰島素抵抗密切相關(guān)，超重/肥胖的高危人群在糖尿病進程中可能以胰島素抵抗為主，伴有胰島功能衰退，BMI正常人群則是以胰島功能衰退為主，或伴有胰島素抵抗。對于胰島素抵抗及胰島功能衰退哪個是糖尿病發(fā)生的始動因素存在爭議。許多學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗發(fā)生最早，胰島素抵抗使胰島素代償性分泌增加以保持正常糖耐量，長期的代償使β細(xì)胞不堪重負(fù)，胰島素分泌逐漸減少，糖代謝發(fā)生紊亂，加上糖脂毒性的互相影響最終發(fā)展成為糖尿病。李光偉等[20]的研究認(rèn)為我國2型糖尿病發(fā)病存在2種模式，大部分人群胰島素抵抗為始動危險因素，但另有約1/3的糖尿病患者在其IGT階段并沒有明顯的胰島素抵抗，胰島素分泌功能缺陷可能是其始動因素。本研究采取的是橫斷面研究，對胰島功能及胰島素抵抗的持續(xù)變化有待進一步探討。

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