佘若男李 博譚錦輝莫怡浩

抗CD20單克隆抗體在重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的臨床價值

佘若男①李 博①譚錦輝①莫怡浩②

目的：探討抗CD20單克隆抗體治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的療效，研究其臨床治療價值。方法：將66例重癥SLE患者隨機分為治療組(36例)和對照組(30例)，在激素沖擊療法基礎上，兩組分別采用抗CD20單克隆抗體和免疫抑制劑治療。比較治療后兩組的血沉(ESR）、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補體(C3、C4)及自身抗體(ANA、ds-DNA)相關指標和總有效率。結果：治療后2周，治療組外周血B淋巴細胞數(shù)量低于對照組(t=13.167，P＜0.05)；治療后12周，治療組ESR、CRP、免疫球蛋白、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分均低于對照組，IgA、IgM及補體C4與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.955，t=1.769，t=1.070；P＞0.05)，補體C3水平高于對照組，治療組總有效率高于對照組(x2=5.390，P＜0.05)。結論：CD20單克隆抗體可提高重癥SLE患者的臨床療效，安全性好。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗CD20單克隆抗體；B淋巴細胞

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)和器官損害的慢性自身免疫性疾病，患者細胞和體液免疫功能異常，并產生多種自身抗體，免疫性炎癥是SLE患者的突出表現(xiàn)[1-2]。目前，SLE臨床主要應用激素類及細胞毒類藥物治療，但部分患者應用上述藥物治療效果欠佳。近年來的研究證明，B淋巴細胞亞群功能的改變及失衡并產生致病性高效價自身抗體是SLE發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，采用特異性抗體進行B淋巴細胞清除、減少自身抗體的形成可獲得一定的臨床療效[3]。本研究將抗CD20單克隆抗體應用于重癥SLE的臨床治療，取得了滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2013年1月在深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風濕科收治的重癥SLE患者66例，所有患者均按照中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的SLE診斷標準及病情嚴重程度評估標準[4]診斷為重癥SLE，按照數(shù)字隨機表分為治療組(36例)和對照組(30例)，其中治療組男性4例，女性32例，年齡9～62歲，平均年齡為(28.7±10.4)歲，病程4～68個月，平均(18.6±9.5)個月，SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分為(19.8±7.1)分，其中并發(fā)狼瘡性腎炎25例，間質性肺炎6例，心肌損傷并發(fā)心包積液3例，全血細胞減少2例；對照組男性3例，女性27例，年齡7～65歲，平均年齡(30.4±11.2)歲，病程3～65個月，平均(17.5±9.8)個月，SLEDAI評分(20.6±6.8)分，其中并發(fā)狼瘡性腎炎22例，間質性肺炎5例，心肌損傷并發(fā)心包積液2例，全血細胞減少1例，兩組患者一般資料比較無差異，具有可比性。

所有患者均無妊娠或哺乳期女性，并能夠排除藥物相關性血小板減少、心臟、肝臟、腎等重要臟器嚴重器質性疾病、惡性腫瘤及活動性感染性疾病。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者對本研究知情同意，并簽署協(xié)議書。

1.2 治療方法

兩組患者均給予甲潑尼松龍250～500 mg，溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈注射，連續(xù)應用3 d，改為潑尼松片0.5～1 mg/d?kg-1晨起頓服，對照組同時給予環(huán)磷酰胺400～600 mg，溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈注射1次，以后每月注射1次。治療組在激素沖擊治療3 d后給予抗CD20單克隆抗體(商品名：美羅華，上海羅氏制藥有限公司生產)500 mg，溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈注射，兩周應用1次，共應用2～4次，每次用藥前30 min給予苯海拉明25 mg口服、非那根25 mg肌肉注射及地塞米松5 mg靜脈注射。

1.3 觀察指標

治療前及治療后2周應用流式細胞術對兩組患者進行外周血B淋巴細胞計數(shù)，并進行組間比較，記錄兩組治療期間不良反應，治療結束后12周對兩組患者進行血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補體(C3、C4)自身抗體(ANA、ds-DNA)水平測定及24 h尿蛋白定量測定，并進行SLEDAI評分，比較治療前后兩組上述指標。

治療后12周參照文獻[5]的標準對兩組進行療效評定：①顯效，癥狀基本消失，＞50%檢驗指標恢復正常，生活可自理或恢復正常工作；②有效，癥狀明顯緩解，＜50%檢驗指標恢復正常；③無效，癥狀及檢驗指標均無改善。顯效＋有效＝總有效。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件，兩組計量資料采用均數(shù)標準差(x±s)表示，組間、組內比較采用t檢驗，兩組計數(shù)資料比較采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血B淋巴細胞數(shù)目比較

兩組外周血B淋巴細胞數(shù)目治療前差異無統(tǒng)計學意義(t=0.812，P＜0.05)，治療后2周均顯著下降，治療組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=13.167，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前、后2周外周血B淋巴細胞數(shù)目比較±s, ×109/L)

表1 兩組治療前、后2周外周血B淋巴細胞數(shù)目比較±s, ×109/L)

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2.2 兩組治療后各項檢驗指標比較

治療后12周治療組ESR、CRP、免疫球蛋白IgG均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.387，t=2.027，t=2.553；P＜0.05)，而免疫球蛋白IgA、IgM與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.955，t=1.769；P＞0.05)，見表2。

表2 兩組治療后12周ESR、CRP及免疫球蛋白檢驗指標比較±s)

表2 兩組治療后12周ESR、CRP及免疫球蛋白檢驗指標比較±s)

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表3 兩組治療后12周補體C3、補體C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評分比較±s)

表3 兩組治療后12周補體C3、補體C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評分比較±s)

注：表中ANA、ds-DNA抗體滴度值轉化為對數(shù)。

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兩組補體C3水平、自身抗體ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評分補體均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.667，t=3.611，t=2.708，t=2.878，t=3.199；P＜0.05)，而補體C4水平差異無統(tǒng)計學意義(t=1.070，P＞0.05)，見表3。

2.3 兩組臨床療效比較

治療后12周兩組臨床療效比較，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(x2=5.390，P＜0.05)，見表4。

表4 兩組治療后12周臨床療效比較(例)

2.4 不良反應

治療組在第1次應用抗CD20單克隆抗體有3例出現(xiàn)輕度發(fā)熱，減慢靜脈滴注速度后癥狀消失，另有1例出現(xiàn)惡心、嘔吐，1例出現(xiàn)皮膚瘙癢，對癥處理后癥狀消失，其余兩組患者均未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

SLE是一種異質性自身免疫性疾病，由遺傳、環(huán)境等多種因素共同參與，有關SLE發(fā)病機制的研究成為風濕免疫科的熱點[6]。研究認為，B淋巴細胞在SLE的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，B淋巴細胞經自身抗原刺激后產生自身抗體，抗原抗體復合物可介導機體的炎性反應，產生SLE的癥狀和體征[7]。B淋巴細胞還可刺激T細胞的分化，活化T淋巴細胞，從而發(fā)揮免疫調節(jié)作用；另外B淋巴細胞所產生的自身抗體還可激活Toll樣受體9，后者可作用于樹突細胞，使其產生α干擾素，從而誘導產生SLE癥狀[8]。CD20是B淋巴細胞表面特有的抗原，在B淋巴細胞增殖、分化和信號傳遞方面發(fā)揮重要作用，由于其具有不易脫落、在人體血液中無游離形式存在等特點，臨床醫(yī)師將其作為治療SLE理想的作用靶點[9]。

美羅華是一種嵌合型抗CD20單克隆抗體，可與B淋巴細胞表面CD20+分子高親和力結合，通過多種機制誘導B淋巴細胞溶解、死亡，導致體內被結合的B淋巴細胞得以清除，從而使血液中B淋巴細胞數(shù)目明顯減少[10-11]?？笴D20單克隆抗體于1997年被批準應用于非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細胞性白血病的治療，并于2011年開始在ANCA相關性血管炎的臨床治療中應用[12]。近年來，國內、外有應用抗CD20單克隆抗體治療SLE或干燥綜合征合并血小板減少癥的報道[10,13-14]。

本研究治療組36例SLE患者均伴有泌尿、呼吸、循環(huán)或血液系統(tǒng)受累，病情較重，在激素沖擊治療后應用CD20單克隆抗體治療2～4次，外周血B淋巴細胞數(shù)目明顯減少，ESR、CRP、自身抗體、免疫球蛋白、24 h尿蛋白定量及SLEDAI評分均較對照組顯著下降，補體明顯上升，表明CD20單克隆抗體用于重型SLE的治療較傳統(tǒng)的激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療降低了血液中B淋巴細胞數(shù)目，減少了自身抗體的分泌，有利于重癥SLE患者病情的緩解。治療后12周治療組臨床有效率優(yōu)于對照組，表明CD20單克隆抗體提高了重癥SLE患者的臨床療效。CD20單克隆抗體治療SLE的主要不良反應為第1次靜脈輸注時發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、低血壓、支氣管痙攣及用藥后感染等[15]。本研究僅有少數(shù)患者出現(xiàn)輕度發(fā)熱、惡心及皮膚瘙癢癥狀，經減慢輸液速度或對癥處理后緩解，并未出現(xiàn)嚴重感染、心衰及骨髓抑制等嚴重不良反應，表明掌握好CD20單克隆抗體的用藥劑量和滴注速度，用藥前預防性應用抗過敏等藥物對SLE患者是安全的。

綜上所述，CD20單克隆抗體通過降低B淋巴細胞數(shù)量緩解癥狀、降低自身抗體滴度以及升高補體等發(fā)揮對重癥SLE患者的治療作用，其安全性好，為重癥SLE的治療提供了一個低毒、高效的新途徑，但CD20單克隆抗體對重癥SLE患者的遠期療效及對復發(fā)率的影響尚需要增加樣本量、延長隨訪時間以及做進一步觀察。

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Clinical value of Anti-CD20 monoclonal antibodies in treatment of severe systemic lupus erythematosus/

SHE Ruo-nan, LI Bo, TAN Jin-hui, et al//
China Medical Equipment, 2014,11(11):126-129.

Objective: To investigate the the clinical curative effect of anti-CD20 monoclonal antibodies in the treatment of severe systemic lupus erythematosus (SLE). Methods: 66 patients with severe SLE were randomly divided into treatment group (36 cases) and control group (30 cases), all the patients were treated with anti CD20 monoclonal antibodies and immune inhibitors based on glucocorticoid pulse therapy. Compared the erythrocyte sedimentation rate(ESR), C reactive protein(CRP), mmunoglobulin (IgG, IgA, IgM), complement (C3, C4) , its antibody (ANA, ds-DNA) related indicators and the total efficiency between the two groups. Results: The number of B lymphocytes in peripheral blood at week 2 after treatment of the treatment group was lower than that of the control grou(t=13.167, P＜0.05); ESR, CRP, immunoglobulin, ANA, ds-DNA, urinary protein and SLE disease activity index(SLEDAI) at week12 after treatment of the treatment group were lower than those of the control group, there was no significant difference in IgA, IgM and complement C4 compared with the control group(t=0.955, t=1.769, t=1.070; P＞0.05), complement C3 level of the treatment group was higher than that of the control group, the total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(x2=5.390, P＜0.05). Conclusion: CD20 monoclonal antibodies can improve the clinical efficacy in patients with severe SLE, it has an advantage of good safety.

Systemic lupus erythematosus systemic lupus erythematosus; Anti CD-20 monoclonal antibody; B lymphocyte

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.11.047

1672-8270(2014)11-0126-04

R733.4

A

佘若男,女,(1984- ),研究生，主治醫(yī)師。深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風濕免疫科，從事風濕免疫臨床診治工作。

2014-06-30

①深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風濕免疫科 廣東 深圳 518000

②深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風腎內科 廣東 深圳 518000

[First-author’s address]Department of Rheumatology, Department of Nephrology, The People’s Hospital of Longhua district, Guangdong Shenzhen 518000, China.