陳艷霞，馮益宇，房向東，涂衛(wèi)平

難治性腎病綜合征(RNS)是指明確腎病綜合征診斷后，經(jīng)正規(guī)激素治療后病情不能緩解(激素抵抗)，或頻繁復(fù)發(fā)(半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次)，或激素依賴(足量激素可使病情緩解，激素一旦減量則復(fù)發(fā))[1]。臨床常聯(lián)合使用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(CTX)、環(huán)孢素A等進行治療，但療效仍然有限。他克莫司(FK506)可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性疾病及腎小球疾病的治療。目前，已有多個FK506與CTX治療RNS的隨機對照試驗。本研究通過Meta分析的方法評價FK506與CTX治療RNS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機對照試驗；(2)研究對象：符合原發(fā)性腎病綜合征和RNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)觀察指標(biāo)：有可評價的有效性和安全性指標(biāo)，其中有效性指標(biāo)包括完全緩解率、部分緩解率、總緩解率(完全緩解率+部分緩解率)，安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率，包括治療過程中出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)；(4)干預(yù)措施：試驗組采用FK506+小劑量激素治療，對照組采用CTX+小劑量激素治療；(5)Jadad評分[2]≥3分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為非隨機對照試驗；(2)研究對象為繼發(fā)性腎病綜合征患者，如繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型或丙型肝炎病毒感染、甲狀腺或其他部位腫瘤、有機溶劑及重金屬中毒，或合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染、心功能不全、肝功能異常及糖代謝異常等；(3)有效性指標(biāo)不全；(4)采用FK506或CTX以外的治療方案；(5)Jadad評分[2]<3分。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 通過計算機檢索PubMed、CNKI、CBM、萬方、維普等全文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“他克莫司”“普樂可復(fù)”“FK506”“難治性腎病綜合征”“激素依賴型腎病綜合征”“激素抵抗型腎病綜合征”“反復(fù)發(fā)作型腎病綜合征”，英文檢索詞為“tacrolimus”“FK506”“treatment-resistant nephrotic syndrome”“steroid-resistant nephrotic syndrome”“steroid-dependent nephrotic syndrome”“frequently relapsing nephrotic syndrome”；由2位評價員獨立閱讀、評價文獻(xiàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，遇有不一致時通過討論解決。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用I2檢驗判斷納入研究間的異質(zhì)性，以I2≤25%為低度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；以25%

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5篇文獻(xiàn)[3-7]，共包括308例RNS患者，其中試驗組155例，對照組153例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 納入的5篇文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(完全緩解率：I2=17.5%，P=0.303；部分緩解率：I2=0.0%，P=0.993；總緩解率：I2=0.0%，P=0.989；不良反應(yīng)發(fā)生率：I2=7.1%，P=0.358)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療后兩組完全緩解率〔RR=1.619，95%CI(1.158，2.363)，Z=2.82，P=0.005〕、部分緩解率〔RR=1.272，95%CI(1.024，1.579)，Z=2.17，P=0.030〕間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，總緩解率〔RR=0.994，95%CI(0.826，1.195)，Z=0.07，P=0.945〕、不良反應(yīng)發(fā)生率〔RR=0.763，95%CI(0.577，1.088)，Z=1.91，P=0.056〕間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

注：T/C=試驗組/對照組；FK506=他克莫司，Pred=潑尼松，CTX=環(huán)磷酰胺；“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

2.2.2 3篇文獻(xiàn)[3-4，7]報道了治療6個月后完全緩解率、部分緩解率、總緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率。完全緩解率(I2=55.6%，P=0.105)有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型；部分緩解率(I2=0.0%，P=0.865)、總緩解率(I2=7.9%，P=0.338)、不良反應(yīng)發(fā)生率(I2=26.7%，P=0.256)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組完全緩解率〔RR=1.620，95%CI(0.898，2.923)，Z=1.60，P=0.109〕、部分緩解率〔RR=1.051，95%CI(0.649，1.702)，Z=0.15，P=0.878〕、不良反應(yīng)發(fā)生率〔RR=0.712，95%CI(0.424，1.194)，Z=1.71，P=0.087〕間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；總緩解率〔RR=1.012，95%CI(0.809，1.265)，Z=2.18，P=0.030〕間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖3)。

圖2 FK506與CTX治療RNS有效性和安全性比較的森林圖(治療后)

Figure2 Comparison of efficacy and safety in treatment of RNS between FK506 and CTX(after treatment)

圖3 FK506與CTX治療RNS有效性和安全性比較的森林圖(治療6個月后)

Figure3 Comparison of efficacy and safety in treatment of RNS between FK506 and CTX(6 months after treatment)

2.3 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)，圖形基本對稱，無明顯異常點，納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性不大(見圖4)。

3 討論

嚴(yán)格來說，腎病綜合征在臨床上并不是一種疾病，而是一系列臨床癥狀的總稱，主要表現(xiàn)為低蛋白血癥、大量蛋白尿(24 h尿蛋白>3.5 g)、高脂血癥及水腫[8-9]。目前，RNS的治療是一個難點，其原因主要包括以下4個方面[10-11]：(1)病理類型難治；(2)存在各種并發(fā)癥；(3)激素吸收障礙；(4)激素治療不規(guī)范。對于病理類型難治及激素吸收障礙造成的RNS，需要尋求更好的治療方法。CTX、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、來氟米特等均是常用的治療RNS的藥物，F(xiàn)K506與環(huán)孢素A相比，其突出優(yōu)勢主要是腎毒性更小。研究表明，F(xiàn)K506治療RNS在改善蛋白尿方面較環(huán)孢素A更具優(yōu)勢。Maruyama等[12]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506除能更好地抑制微小病變型腎病患者的血管通透性外，還能更好地抑制細(xì)胞因子。采用CTX治療RNS的效果較鹽酸氮芥明顯，安全性也更高[13]。來氟米特聯(lián)合激素治療能延長復(fù)發(fā)性腎病綜合征的持續(xù)緩解時間，減少復(fù)發(fā)次數(shù)[14-15]。楊偉偉等[16]進行的Meta分析結(jié)果顯示，與CTX聯(lián)合激素相比，霉酚酸酯聯(lián)合激素治療RNS更為有效、安全。因此，對RNS的治療眾說紛紜，但因這些文獻(xiàn)報道病例數(shù)少，所得結(jié)論并不具有代表性。李忠[17]認(rèn)為，導(dǎo)致RNS的原因非常復(fù)雜，規(guī)范使用激素及免疫抑制劑、控制感染、適時抗凝及降脂、及時處理各種并發(fā)癥是治療RNS的關(guān)鍵。

注：A為治療后，B為治療6個月后

圖4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure4 Funnel plot of publication bias of included literature

FK506是一種新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可抑制IL-2產(chǎn)生、T細(xì)胞活化，顯著抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-10從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體[18]，起到免疫抑制作用。此外，F(xiàn)K506除能抑制T細(xì)胞因子IL-2、干擾素γ外，還能抑制外周血T細(xì)胞因子，如IL-3、IL-4、腫瘤壞死因子等mRNA的表達(dá)。FK506主要通過影響T細(xì)胞、B細(xì)胞生長和分化的過程而發(fā)揮作用，已廣泛應(yīng)用于心、肝、腎移植等，在狼瘡性腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球硬化中也有應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示，與經(jīng)典治療藥物CTX比較，F(xiàn)K506能提高RNS患者的完全緩解率和部分緩解率，治療6個月時，患者總緩解率明顯提高，而兩藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率間無明顯差異，表明FK506治療RNS的有效性較CTX高，而兩者安全性相似。

本研究納入的部分文獻(xiàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)K506治療時間越長，RNS緩解維持時間越長，復(fù)發(fā)率越低。CTX雖為治療RNS的經(jīng)典藥物，但其不良反應(yīng)較大，部分患者不能耐受，特別是處于生育期的患者。

本研究的局限性：(1)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量偏小，F(xiàn)K506與CTX療程和劑量的差異可能影響本研究結(jié)果的可靠性；(2)因樣本量小，未能針對RNS復(fù)發(fā)率和病理類型進行深入分析。因此，本研究結(jié)果還有待于更多的隨機對照試驗、更大樣本量的臨床試驗進一步驗證。

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