張 京，吳海艷，韓淑玲，姚濟榮，賀茂林

隨著卒中二級預防的開展和普及，缺血性卒中的早期識別診斷使得患者就診時間縮短，早期溶栓治療比例逐年提高。有研究發(fā)現(xiàn)，早期溶栓聯(lián)合康復訓練和神經(jīng)腦保護治療較單一模式治療可更好地提高缺血性卒中患者遠期改善率[1]。溶栓后和非溶栓后不同康復訓練強度的選擇則是影響患者遠期各項功能改善效果的重要因素。本研究通過對溶栓患者和非溶栓患者給予不同強度的康復訓練，比較患者遠期運動功能、生活自理能力及生存質(zhì)量改善情況，從而探索出最佳的治療方案。

1 對象與方法

1.1 病例入選標準和排除標準 溶栓組病例入選標準：(1)符合第四屆全國腦血管病學術(shù)會議修訂的急性缺血性卒中診斷標準[2]；(2)急診超早期入院，且符合溶栓適應證〔年齡≤75歲；發(fā)病<6 h；血壓<180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；無意識障礙；CT排除出血高密度灶和顯影低密度灶；癱瘓側(cè)肢體肌力≤3級，時間>1 h；知情同意〕；(3)溶栓后無顱內(nèi)、內(nèi)臟出血；(4)溶栓后肌力≤4級；(5)溶栓后符合康復訓練適應證(基礎生命體征48 h內(nèi)穩(wěn)定無波動；無嚴重心肺功能異常；認知功能良好)。

非溶栓組病例入選標準：(1)符合急性缺血性卒中的診斷標準；(2)因客觀原因超過溶栓超早期治療時間窗或有溶栓禁忌證的病例；(3)排除出血性卒中；(4)發(fā)病時癱瘓側(cè)肢體肌力≤3級；(5)符合康復訓練適應證。

排除標準：(1)既往有精神障礙病史；(2)智力低下；(3)嚴重認知障礙；(4)惡性腫瘤；(5)耳聾及嚴重言語理解障礙。

1.2 研究對象 選取2009年1月—2012年12月本院神經(jīng)內(nèi)科急診收入院治療的急性缺血性卒中超早期溶栓患者87例(溶栓組)和非溶栓患者93例(非溶栓組)，兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、入院時間、康復開始時間有可比性(P>0.05，見表1)。再將溶栓組和非溶栓組患者隨機分為4組，給予不同強度的康復訓練，分別為溶栓低強度組(A組，19例)、溶栓中強度組(B組，23例)、溶栓亞強度組(C組，21例)、溶栓高強度組(D組，24例)、非溶栓低強度組(E組，22例)、非溶栓中強度組(F組，25例)、非溶栓亞強度組(G組，24例)和非溶栓高強度組(H組，22例)。其中A組～D組、E組～H組年齡、性別構(gòu)成、入院時間、康復開始時間有可比性(P>0.05，見表2、表3)。

表1 溶栓組和非溶栓組患者一般資料比較

Table1 Comparison of general features between thrombolysis group and non-thrombolysis group

組別例數(shù)年齡(x±s，歲)性別(男/女)入院時間(x±s，h)康復開始時間(h)溶栓組87537±5551/3630±04429±57非溶栓組93557±4664/2930±05433±69t(χ2)值081202?038066P值043015 070051

注：*為χ2值

表2 溶栓治療各組患者的一般資料比較

注：*為χ2值

表3 非溶栓治療各組患者的一般資料

注：*為χ2值

1.3 方法

1.3.1 治療方法 (1)溶栓組：給予重組纖維酶原激活劑(rt-PA)阿替普酶進行靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，總量<90 mg，靜脈滴注時間控制在30 min～2 h。溶栓完畢后監(jiān)測凝血時間和凝血酶原時間。(2)非溶栓組：常規(guī)給予抗血小板、抗凝、腦保護、神經(jīng)營養(yǎng)治療。兩組患者均在癥狀、體征穩(wěn)定48 h內(nèi)開始康復訓練治療。

1.3.2 康復訓練 利用重癥監(jiān)護病房的心電監(jiān)測儀和普通病區(qū)的便攜式血氧心率監(jiān)測儀記錄患者的訓練心率(THR)，并計算THR占最大心率(HRmax)的百分比即最大心率百分比(%HRmax=THR/HRmax×100%)；同時利用運動強度自覺勞累分級(RPE)進行主觀測定[3]。根據(jù)%HRmax和RPE確定康復訓練強度。低強度：40%≤%HRmax<50%，RPE 6～8；中強度：50%≤%HRmax<60%，RPE 9～11；亞強度：60%≤%HRmax<70%，RPE 12～14；高強度：70%≤%HRmax<80%，RPE 15～17。訓練時間為45～60 min/d。訓練頻度：5次/周。訓練內(nèi)容：良肢體的擺放、床椅轉(zhuǎn)移訓練、坐位立位平衡訓練、步態(tài)練習、上下樓梯練習和手功能作業(yè)訓練，為期4周。

1.4 評定方法 各組患者于康復訓練前、康復訓練4周后均接受以下三方面評定。(1)運動功能：應用簡式傅格-梅爾運動功能評分量表(FMA)，共50項，0～100分法[4]。(2)生活自理能力：應用功能獨立性量表(FIM)，共18項，126分法[5]。(3)生存質(zhì)量：應用卒中專門生存質(zhì)量量表(SS-QOL)，共49項，245分法[6]。這3項功能評定方法的評定分值均與其功能水平呈正相關(guān)，即0分為功能完全喪失，滿分為功能水平正常，中間過渡分代表功能的依次恢復水平。

2 結(jié)果

2.1 溶栓組患者康復訓練前后運動功能、生活自理能力、生存質(zhì)量比較 A、B、C、D 4組溶栓患者康復訓練前FMA、FIM、SS-QOL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。康復訓練后4組上述3項功能評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間兩兩比較：B、C、D組FMA評分高于A組；C、D組FIM評分高于A組，D組FIM評分高于B組；C組SS-QOL評分高于A組，D組SS-QOL評分均高于A、B、C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.2 非溶栓組患者康復訓練前后運動功能、生活自理能力、生存質(zhì)量比較 E、F、G、H 4組患者康復訓練前FMA、FIM、SS-QOL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)、康復訓練后4組上述3項功能評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間兩兩比較：G、H組FMA評分及FIM評分均高于E組；H組SS-QOL評分高于E組和F組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。

2.3 溶栓與康復訓練強度兩因素組成的8種條件下患者康復訓練后功能比較 溶栓與否患者的FMA、FIM、SS-QOL評分間不同(P<0.05)；康復訓練強度不同，患者的FMA、FIM、SS-QOL評分間不同(P<0.05)；對于FMA、FIM評分，溶栓與康復訓練強度間無交互作用(P>0.05)；而對于SS-QOL評分，溶栓與康復訓練強度間有交互作用(P<0.05，見表6)。

對存在交互因素影響的SS-QOL評分組間多重比較：溶栓低強度者SS-QOL評分低于非溶栓高強度者，溶栓中強度者SS-QOL評分高于非溶栓低強度者；溶栓亞、高強度者SS-QOL評分均高于非溶栓低、中、亞強度者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但溶栓高強度者SS-QOL評分與同為高強度訓練水平的非溶栓者比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表6)。

表4 溶栓組不同訓練強度患者康復訓練前后FMA、FIM、SS-QOL評分比較分)

注：FMA=傅格-梅爾運動功能評分量表，F(xiàn)IM=功能獨立性量表，SS-QOL=卒中專門生存質(zhì)量量表；與A組比較，*P<0.05；與B組比較，△P<0.05；與C組比較，▲P<0.05

Table5 Comparison of FMA，F(xiàn)IM，SS-QOL scores in non-thrombolysis groups administrated with different intensities of training before and after four weeks

組別例數(shù)FMA訓練前 訓練后FIM訓練前 訓練后SS-QOL訓練前 訓練后E組22615±64664±122574±72645±76994±1631139±175F組25624±92693±96613±95715±87952±1391261±132G組24636±57775±84?596±77776±79?975±1061376±187H組22657±106821±77?636±118814±125?1011±1481598±146?△F值33117482461195239727P值021000056001062003

注：與E組比較，*P<0.05；與F組比較，△P<0.05

表6 溶栓與康復訓練強度組成的8種條件下患者康復訓練后FMA、FIM、SS-QOL評分比較分)

注：與非溶栓高強度者比較，*P<0.05；與非溶栓低強度者比較，△P<0.05；與非溶栓低、中、亞強度者比較，▲P<0.05

3 討論

對于缺血性卒中超早期惟一使閉塞血管再通、迅速恢復血流、挽救缺血半暗帶的有效治療方法——溶栓治療，可顯著改善缺血性卒中患者的近期神經(jīng)功能水平，為進一步的康復訓練治療創(chuàng)造有利條件[7]。在超早期溶栓治療中，發(fā)病后至溶栓前的時間間隔即“時間窗”的長短是決定近期神經(jīng)功能的最主要影響因子[8]，在中遠期神經(jīng)功能的多因素Logistic回歸分析研究顯示，即使在不同時間截點(發(fā)病后1個月、3個月、6個月、1年)，康復訓練是惟一始終決定遠期預后的影響因子，也是最主要的可控的主觀影響因子[9]。因此，溶栓后康復治療方案的選擇對缺血性卒中患者的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生了極其重要的影響[10]。本研究通過對康復訓練的三要素(強度、時間、頻度)之一訓練強度的調(diào)控，觀察在不同訓練強度下溶栓和非溶栓患者神經(jīng)功能的恢復情況，為臨床超早期溶栓后患者急性期康復方案的選擇提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，無論是溶栓組還是非溶栓組，隨著訓練強度的增加，F(xiàn)MA、FIM、SS-QOL評分都出現(xiàn)顯著改善；其中FMA評分在中強度(溶栓組)亞強度(非溶栓組)以上、FIM評分在亞強度以上、SS-QOL評分在亞強度(溶栓組)高強度(非溶栓組)以上改善顯著。提示：(1)隨著訓練強度的增加，康復訓練不僅可以提高溶栓者的功能恢復，還對非溶栓者的功能恢復產(chǎn)生積極有效的影響；但與溶栓者的不同點在于只有亞強度訓練才顯示出對非溶栓者運動功能、生活自理能力的顯著影響，只有高強度訓練才顯示出對社會適應能力的顯著影響。也就是說，溶栓患者對康復訓練的敏感性較非溶栓者更高，后者對康復訓練的強度要求有所升高。(2)相同的康復訓練強度對運動功能、生活自理能力、生存質(zhì)量改善的敏感度不同，說明不同層面的功能水平對康復訓練強度的閾強度要求不同。

經(jīng)典研究認為卒中壞死主要是“缺血級聯(lián)反應”所致，其機制有二：興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、天冬氨酸大量釋放產(chǎn)生的過興奮毒損傷和細胞膜鈣泵功能衰竭產(chǎn)生的胞內(nèi)鈣超載，二者共同導致膜磷脂分解細胞骨架破壞[11]；而溶栓治療的直接作用是挽救中心壞死區(qū)周圍的缺血半暗帶，使之由不可逆的“能量衰竭態(tài)”向可逆的“電衰竭態(tài)”轉(zhuǎn)化，減少細胞壞死凋亡。Michalski等[12]和Dai等[13]研究認為，溶栓血流再灌注可通過激活熱休克蛋白70(HSP70)和分裂素激活蛋白激酶(MAPKs)途徑使缺血腦組織血管內(nèi)谷氨酸表達和細胞膜天冬氨酸轉(zhuǎn)運受體活性降低，從而減少對腦組織的過度興奮性損害。Campbell等[14]和Zhang等[15]的研究則提出溶栓血流再灌注通過血流量的增加激活細胞膜上的Na+通道，使Na+通透性增高；并通過Na+-Ca2+競爭性抑制降低N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導的Ca2+通道活性，使Ca2+內(nèi)流減少，最終減輕細胞內(nèi)鈣超載。通過上述兩種修復機制，使缺血半暗帶向正常腦組織轉(zhuǎn)化，達到正常大腦功能區(qū)的擴大，從而對康復訓練的運動傳入沖動刺激的反應閾值降低，敏感性增加。因此，相比于非溶栓者，溶栓者具有更好的運動反應性，早期康復訓練方案應包括除低強度外的所有運動訓練作為強度選擇范圍，從而達到加速大腦功能區(qū)的塑性重組。

Holschneider等[16]利用腦代謝成像技術(shù)對大腦功能區(qū)重組 (BFRO)機制進行研究，提出大腦隨意運動的調(diào)控受低位脊髓-中位丘腦-高位大腦皮質(zhì)功能區(qū)網(wǎng)絡信息系統(tǒng)的整合控制，并且被視覺編碼坐標系統(tǒng)通過小腦錐外通路加以修正，調(diào)控程度越高需要系統(tǒng)的協(xié)調(diào)整合能力越高。Ferreira等[17]通過對缺血性卒中神經(jīng)恢復水平進行研究，發(fā)現(xiàn)以FMA為代表的運動模式恢復最先出現(xiàn)，且所需要的皮質(zhì)區(qū)系統(tǒng)整合調(diào)控度較低；而以SS-QOL為代表的認知心理情感恢復最晚出現(xiàn)，且所需整合調(diào)控度較高；不同的訓練強度可激活相應不同水平的調(diào)控能力，具有“強度依賴性”特點。對于網(wǎng)絡信息運動調(diào)控的運動依賴性分層激活現(xiàn)象功能核磁共振(fMRI)也得出相同的結(jié)論[18-19]。根據(jù)上述研究結(jié)果，缺血性卒中患者溶栓后腦功能重組進程仍符合其順序規(guī)律，僅重組速度快于非溶栓者。本研究中溶栓組與非溶栓組康復訓練后分別在中強度～高強度、亞強度～高強度、亞強度3種范圍內(nèi)出現(xiàn)對單純運動模式、復雜動作協(xié)調(diào)控制、高級皮質(zhì)認知適應的不同敏感性，證實了上述規(guī)律，即不同的功能恢復水平有相對應的最適訓練強度。

本研究對溶栓與康復訓練強度組成的8種條件下患者康復訓練后功能比較，發(fā)現(xiàn)溶栓治療較非溶栓治療能提高缺血性卒中患者的運動功能、生活自理能力和生存質(zhì)量；而且提高康復訓練的強度，不論在溶栓者還是在非溶栓者中，都能提高患者上述功能；且患者的生存質(zhì)量還受溶栓與康復訓練的綜合疊加作用，使得SS-QOL評分較FMA、FIM評分的制約因素更加復雜。對SS-QOL評分進行多重組間比較，發(fā)現(xiàn)溶栓低強度者SS-QOL評分低于非溶栓高強度者，顯示在訓練強度較低的條件下溶栓治療相對于高強度訓練的非溶栓治療作用還不明顯；隨著訓練強度的增加，溶栓中強度者SS-QOL評分高于非溶栓低強度者，顯示溶栓治療的作用已產(chǎn)生部分促進作用；而進一步提高訓練強度后，溶栓亞強度者SS-QOL評分不僅高于低、中強度訓練的非溶栓者，還高于同訓練強度的非溶栓者，顯示溶栓治療和康復訓練強度交互疊加后其遠期生存質(zhì)量已經(jīng)顯著改善；溶栓高強度者SS-QOL評分高于低、中、亞強度康復訓練的非溶栓者，顯示了交互因素的繼續(xù)影響作用。但同時也發(fā)現(xiàn)，與同為高強度康復訓練的非溶栓者比較，SS-QOL評分間無差異，說明生存質(zhì)量不會隨著康復訓練強度的增加而持續(xù)增長，而是在中、亞強度呈現(xiàn)最大的恢復，提示生存質(zhì)量對康復訓練強度存在選擇性。當溶栓和康復訓練強度主效應同向作用時，效果可起到疊加效應；當二者反向作用時，通過增加康復訓練強度以量的積累抵消非溶栓質(zhì)的影響。因此，SS-QOL的影響因素和變化規(guī)律較FMA、FIM更為復雜。

Duangjit等[20]采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、Barthel指數(shù)(BI)、世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定簡表(WHOQOL)等評價工具對非溶栓患者做了與本研究類似的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)通過增加康復訓練干預的強度，3個月后各項評價標準與超早期時間窗內(nèi)干預的病例差距顯著縮小甚至無統(tǒng)計學差異。Kwakkel等[21]的隨機對照研究也利用強制性誘導運動訓練(CIMT)對非溶栓患者通過增加上肢康復訓練強度進行為期3～9個月的動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)提高訓練強度對3個月后的功能改善有顯著作用，且時間越長作用越明顯。這說明對于非溶栓患者相比于訓練時間窗而言，訓練強度對中遠期的改善作用更加重要。對于非溶栓患者康復訓練強度的延遲量積累效應，其機制可能與腦功能區(qū)的異常激活有關(guān)[22]。相比于溶栓后患者缺血半暗帶縮小、正常腦皮質(zhì)功能區(qū)大部分保留運動激活模式的產(chǎn)生接近正常運動激活模式(運動皮質(zhì)-相鄰前運動皮質(zhì)-相鄰輔助運動區(qū))，非溶栓患者由于缺血半暗帶擴大演變?yōu)楣Ｋ绤^(qū)域，導致殘留腦皮質(zhì)正常功能區(qū)顯著減少，相同運動刺激強度無法產(chǎn)生正常模式，只能出現(xiàn)異常運動激活模式(損傷腦區(qū)-對側(cè)前運動皮質(zhì)-對側(cè)或遠隔部位輔助運動區(qū))，所以這種效率降低的異常模式需要更大強度的效應器官運動感覺傳輸促通刺激以加快受損腦區(qū)重組，才能達到或超過前者的神經(jīng)激活水平[23-24]。fMRI的腦功能區(qū)掃描研究同樣證實了這一點[25]。本研究中非溶栓組通過高強度康復訓練，與溶栓組患者低強度訓練后比較，均表現(xiàn)得較為顯著。因此，對于錯過超早期時間窗的非溶栓患者，通過跨層次提高康復訓練強度，可以達到縮小與溶栓患者中遠期恢復水平差距的目標。

綜上所述，不同康復訓練強度對于溶栓和非溶栓患者的遠期功能改善均有一定的促進作用，溶栓患者對康復訓練的運動敏感性更高。在最適訓練強度范圍內(nèi)逐步提高訓練強度，可以使溶栓患者和非溶栓患者獲得更快的運動恢復速度和更好的遠期生活自理能力。非溶栓患者在發(fā)病初期選擇較溶栓患者更高的康復訓練強度，可顯著改善遠期預后，縮小與溶栓患者的差距。

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