詹奕紅，馬琪林，安星凱，魯叢霞，曲紅麗，畢 敏，童綏君

近年來，卒中發(fā)病率逐年上升，認知功能障礙是卒中后患者的常見表現(xiàn)之一。據(jù)報道，卒中后有50%～75%的患者出現(xiàn)認知功能障礙［1］，因而選擇合理的藥物來改善卒中后患者的認知功能十分重要。研究發(fā)現(xiàn)選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs)除了有抗抑郁作用外，還能夠作用于神經(jīng)可塑性多個環(huán)節(jié)，促進神經(jīng)功能康復［2］。之前一些臨床試驗提示SSRIs可促進卒中后運動或認知功能恢復，該作用可能獨立于抑郁狀態(tài)的改善［3－5］。艾司西酞普蘭是選擇性最強的 SSRIs，具有良好的耐受性和依從性。目前，國內(nèi)外對急性缺血性卒中患者早期應用艾司西酞普蘭促進認知功能恢復的研究很少，因此，本研究采用隨機對照研究，觀察艾司西酞普蘭對急性缺血性卒中伴認知功能障礙患者認知功能恢復的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2011年7月—2013年6月廈門大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中患者為研究對象。入選標準:(1)首次發(fā)生急性缺血性卒中，經(jīng)臨床及顱腦影像學檢查證實，診斷依據(jù)第四屆全國腦血管病學術(shù)會議制訂的診斷標準［6］;(2)起病5～10 d內(nèi)入組，卒中后出現(xiàn)認知功能障礙，蒙特利爾認知評估量表 (Montreal cognitive assessment，MoCA)評分＜26分。排除標準:(1)卒中后出現(xiàn)失語、意識障礙等原因不適合MoCA評價者;(2)入組前1個月已服用抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、精神類藥物或苯二氮卓艸類藥物;(3)其他包括:患者存在威脅生命的器官衰竭、骨骼肌疾病所致的嚴重殘疾、癌癥、神經(jīng)變性病如帕金森病或阿爾茨海默病。

所有患者試驗前簽署知情同意書，并且本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。最終納入急性缺血性卒中伴認知功能障礙患者80例，運用計算機隨機數(shù)字生成器產(chǎn)生隨機序列號，將患者分配到艾司西酞普蘭組和安慰劑組，各40例。參與臨床試驗的患者、陪護、研究員均不知曉分組情況。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)抗血小板聚集、腦保護治療和運動康復訓練。艾司西酞普蘭組患者加用鹽酸艾司西酞普蘭 (商品名來士普，10 mg/片，西安楊森制藥有限公司，批準文號:J20050124)，每日晨口服1片。安慰劑組患者口服與鹽酸艾司西酞普蘭相同外觀和包裝的安慰劑，同樣每日晨口服1片。初次給藥均在卒中發(fā)生后5～10 d，治療90 d。

1.3 評價指標 分別在患者入組時、治療90 d時進行MoCA、Barthel指數(shù) (Barthel index，BI)、漢密爾頓抑郁量表 (Hamilton depression scale，HAMD)評價。MoCA包含視空間、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向7個指標，滿分30分，評分越高表示認知功能障礙越輕。BI越高表示日常生活能力越好。HAMD評分越低表示抑郁程度越輕［7］。90 d時評定患者腦卒中后抑郁發(fā)生情況，臨床抑郁的診斷標準參照《中國精神障礙分類與診斷標準》 (第3版)［8］，并詳細記錄艾司西酞普蘭的不良反應。以上的量表評估均由2位經(jīng)過統(tǒng)一培訓后的神經(jīng)科醫(yī)生實施，并且不知曉患者的治療分組情況，不參與治療。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗;計量資料以 ()表示，組間比較采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究期間，艾司西酞普蘭組有2例患者因不愿繼續(xù)參與試驗而中途退出，2例患者失訪，最終36例患者完成評定。安慰劑組1例患者因心肌梗死而死亡，2例患者失訪，最終37例患者完成評定。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡及危險因素間差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組治療前后MoCA評分比較 治療前兩組患者MoCA總分及各指標評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，艾司西酞普蘭組MoCA總分及注意、語言、延遲回憶評分均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 兩組治療前后BI及HAMD評分比較 治療前兩組患者的BI、HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。治療后，艾司西酞普蘭組患者的BI高于安慰劑組，而HAMD評分低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意 (P＜0.05，見表 3)。治療后，艾司西酞普蘭組 4例(11.1%)發(fā)生抑郁，安慰劑組15例 (40.5%)發(fā)生抑郁，兩組患者卒中后抑郁發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.208，P ＜0.05)。

表1 安慰劑組和艾司西酞普蘭組患者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between placebo group and escitalopram group

表2 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后MoCA評分比較 (，分)Table 2 Comparison of MoCA scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

表2 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后MoCA評分比較 (，分)Table 2 Comparison of MoCA scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

注:MoCA=蒙特利爾認知評估量表

組別 例數(shù) MoCA總分治療前視空間治療前治療后 治療后命名治療前 治療后注意治療前2.8±0.4 3.4±0.7 4.2±0.6艾司西酞普蘭組 36 21.3±1.7 26.8±1.2 3.8±0.7 4.7±0.4 2.4±0.9 2.7±0.6 3.4±0.7 4.7±0.5 t治療后安慰劑組 37 22.0±1.8 25.4±1.3 4.1±0.9 4.5±0.5 2.4±0.8 1.542 －5.046 1.558 －1.617 －0.050 0.711 －0.548 －4.480 P值 0.128 ＜0.01 0.124 0.110 0.960 0.480 －0.585 ＜0.01組別 語言治療前值0.7 4.7±1.1 5.3±0.7艾司西酞普蘭組 1.6±0.7 2.6±0.5 1.4±0.6 1.6±0.5 3.1±0.6 4.4±0.6 4.5±0.9 5.3±0.7 t治療后安慰劑組 1.7±0.7 2.2±0.5 1.5±0.6 1.7±0.5 3.0±0.6 4.0±治療后抽象治療前 治療后延遲回憶治療前 治療后定向治療前值.779 0.408 －4.122 0.285 0.805 －0.197 －3.100 0.750 0.282 P值 0.684 0.001 0.776 0.423 0.844 0.003 0.456 0

表3 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后BI及HAMD評分比較()Table 3 Comparison of BI and HAMD scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

表3 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后BI及HAMD評分比較()Table 3 Comparison of BI and HAMD scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

注:BI=Barthel指數(shù)，HAMD=漢密爾頓抑郁量表

組別 例數(shù) BI治療前37 56.0±9.2 69.2±7.8 5.1±1.8 13.9±7.4艾司西酞普蘭組 36 53.1±7.3 74.8±9.3 5.0±1.5 6.1±3.8 t治療后安慰劑組治療后HAMD(分)治療前值0.141 0.007 0.797 ＜0.01 1.489 －2.790 0.257 5.641 P值

2.4 兩組患者不良反應比較 治療期間兩組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應;安慰劑組和艾司西酞普蘭組分別有3例 (8.1%)和7例 (19.4%)出現(xiàn)短暫的惡心、腹脹、便秘等胃腸癥狀;9例 (24.3%)和 6例(16.7%)出現(xiàn)失眠;4例 (10.8%)和5例 (13.9%)出現(xiàn)排尿困難，兩組患者不良反應發(fā)生率〔43.2%(16/37)與50.0%(18/36)〕比較，差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=0.335，P=0.563)。

3 討論

卒中后認知功能障礙是導致殘障的一個重要原因，嚴重降低患者生活質(zhì)量，也是導致死亡的一個重要預測因素［9］。研究認為卒中后認知功能恢復在發(fā)病后2個月內(nèi)恢復較快，2個月后繼續(xù)恢復的可能性小。因此，早期對卒中后認知功能障礙的干預治療可能極大地降低此類疾病的負擔。之前有文獻報道SSRIs對老年抑郁患者的認知功能有改善作用［10］，早期使用SSRIs治療與額葉灰質(zhì)體積增加有關(guān)［11］。近年來一些臨床研究發(fā)現(xiàn)SSRIs在卒中患者神經(jīng)功能恢復中起重要作用［12－13］。但是目前國內(nèi)外關(guān)于艾司西肽普蘭是否能促進卒中患者認知功能恢復的研究很少，臨床有效性不確切，尚需要進一步觀察。

本研究通過設立隨機對照試驗，觀察早期使用艾司西酞普蘭對缺血性卒中患者認知功能恢復的影響。結(jié)果顯示，治療90 d后，接受艾司西酞普蘭治療者的MoCA評分高于安慰劑組，尤其是在注意力、語言和延遲回憶方面更為明顯;BI也高于安慰劑組，而HAMD評分及卒中后抑郁發(fā)生率低于安慰劑組。另外，兩組患者藥物耐受性良好，治療期間未出現(xiàn)嚴重的不良反應。以上均提示早期給予艾司西酞普蘭治療有助于促進急性缺血性卒中患者認知功能恢復及日常生活能力的提高，還能改善患者情緒，預防腦卒中后抑郁的發(fā)生，而且安全性好。

艾司西酞普蘭促進缺血性卒中后認知功能恢復的可能機制包括:(1)神經(jīng)保護作用，Yulug［14］研究發(fā)現(xiàn)SSRIs可以對腦缺血產(chǎn)生急性神經(jīng)保護性作用，而且可以抑制炎性遞質(zhì)產(chǎn)生，減少炎性遞質(zhì)對神經(jīng)元的損害［15］。(2)促進神經(jīng)功能重塑，SSRIs可通過復雜的信號級聯(lián)通路發(fā)揮治療作用，引起神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平增高，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞前體增殖，軸突芽生，新突觸形成;而且SSRIs可能直接或間接地促進海馬神經(jīng)元新生，從而使海馬功能得以恢復，抑郁的癥狀和認知功能障礙也得到緩解［2］。海馬在學習記憶和應激調(diào)控中起關(guān)鍵作用，研究表明成年海馬神經(jīng)元能不斷地新生，新生的海馬神經(jīng)元可以參與學習記憶和突觸可塑性［16］。(3)抗抑郁作用，艾司西酞普蘭作為SSRIs，可通過阻滯5－HT再攝取和釋放，增強其傳遞而發(fā)揮抗抑郁作用，增強患者對治療及康復的信心與主動性，有利于促進神經(jīng)功能的康復。

總之，早期應用艾司西酞普蘭治療急性缺血性卒中，有利于患者認知功能的恢復和日常生活能力的提高，可使抑郁程度明顯減輕，降低卒中后抑郁發(fā)生率，而且患者耐受性良好，不良反應少。

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