胡占升

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種非心源性的由于感染、創(chuàng)傷、休克等肺內外病變引起的以進行性呼吸困難與頑固性低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，其主要病理變化是肺泡毛細血管損傷、血管通透性增強、肺水腫、肺泡中透明膜形成以及肺不張。ARDS在1967年由Ashbaugh等[1]報道提出，在1994年美國-歐洲共識會議(AECC)上定義為ARDS。2011年柏林會議草案將ARDS按照患者氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)將其嚴重程度分為輕度、中度及重度3個層次[2]?？扇苄酝砥谔腔K末產物受體(sRAGE)是一種能夠與晚期糖基化終末產物(AGEs)、s100鈣粒蛋白、淀粉樣肽等多種配體結合的受體，通過結合配體，啟動細胞信號轉導通路而發(fā)揮細胞生物學效應。尤其sRAGE與感染存在緊密關聯(lián)，參與體內炎性反應，為促進炎性反應的活性遞質。van Zoelen等[3-4]研究報道證實了這一點。本研究通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血漿中sRAGE水平，以評估血漿sRAGE水平對ARDS診斷及預后預測作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2013年3月入住遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護病房的ARDS患者60例為ARDS組，其中男31例，女29例；年齡27～57歲。另選擇同時期入住重癥監(jiān)護病房的非ARDS患者60例為非ARDS組，其中男33例，女27例；年齡26～54歲；包括腦出血25例，消化道出血13例，藥物中毒10例，腦梗死7例，癲癇持續(xù)狀態(tài)5例。均排除有吸煙、糖尿病、高血壓及腫瘤等病史患者。ARDS患者均符合2011年ARDS柏林會議診斷標準[2]：(1)有1周之內急性起病的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀；(2)存在低氧血癥，PaO2/FiO2<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)且呼氣末正壓(PEEP)或持續(xù)正壓通氣(CPAP)大于5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)；(3)呼吸衰竭無法用液體超負荷或心功能不全解釋；如果沒有危險因素，需要用客觀指標(如超聲心動圖)排除高靜水壓性肺水腫；(4)雙側浸潤影，不能由胸腔積液、結節(jié)、腫塊、肺葉塌陷完全解釋[5]。兩組性別、年齡、體質指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 sRAGE水平檢測及分組 取患者外周靜脈血3 ml,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝。sRAGE抗體試劑盒購自于上海研域生物科技有限公司，采用ELISA法檢測患者血漿sRAGE水平。

1.3 PaO2/FiO2檢測 根據(jù)患者血氣分析結果計算PaO2/FiO2，按照柏林會議ARDS分級，輕度ARDS：200 mm Hg

2 結果

2.1 ARDS組與非ARDS組患者sRAGE水平及PaO2/FiO2比較 ARDS組較非ARDS組患者sRAGE水平升高，PaO2/FiO2降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 ARDS組與非ARDS組患者一般情況比較

Table1 Comparison of general information between ARDS group and non-ARDS group

組別例數(shù)男/女年齡(歲)體質指數(shù)(kg/m2)ARDS組6031/2942.3±14.531.5±2.7非ARDS組6033/2740.2±13.632.0±2.4檢驗統(tǒng)計量值0.00*0.821.07P值0.98 0.920.29

注：*為χ2值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值；ARDS=急性呼吸窘迫綜合征

Table2 Comparison of sRAGE levels and PaO2/FiO2between ARDS group and non-ARDS group

組別例數(shù)sRAGE(pg/L)PaO2/FiO2(mmHg)ARDS組602124±762159±139非ARDS組60 759±157406±74t值3.376.37P值<0.05<0.05

注：sRAGE=可溶性晚期糖基化終末產物受體，PaO2/FiO2=氧合指數(shù)

2.2 不同嚴重程度ARDS組患者sRAGE水平及PaO2/FiO2比較 不同嚴重程度ARDS組患者sRAGE水平及PaO2/FiO2比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中中度ARDS組、重度ARDS組較輕度ARDS組，重度ARDS組較中度ARDS組患者sRAGE水平升高，PaO2/FiO2降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

Table3 Comparison of sRAGE levels and PaO2/FiO2between ARDS patients with different severities

組別例數(shù)sRAGE(pg/L)PaO2/FiO2(mmHg)輕度ARDS組231506±173 254±44 中度ARDS組231946±271* 153±48* 重度ARDS組143308±494*△ 46±36*△ F值43.847.36P值<0.0010.04

注：與輕度ARDS組比較，*P<0.05；與中度ARDS組比較，△P<0.05

2.3 不同預后ARDS組患者sRAGE水平及PaO2/FiO2比較 死亡組較存活組ARDS患者sRAGE水平升高，PaO2/FiO2降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

Table4 Comparison of sRAGE levels and PaO2/FiO2between ARDS patients with different prognosis

組別例數(shù)sRAGE(pg/L)PaO2/FiO2(mmHg)死亡組183071±646 87±58 存活組421674±311190±97t值5.873.51P值<0.001<0.01

2.4 ARDS組患者血漿sRAGE水平與PaO2/FiO2相關性 直線相關性分析顯示ARDS組患者sRAGE水平與PaO2/FiO2呈負相關(r=-0.949，P=0.000 2，見圖1)。

注：sRAGE=可溶性晚期糖基化終末產物受體，PaO2/FiO2=氧合指數(shù)

圖1 ARDS患者血漿sRAGE水平與PaO2/FiO2相關性

Figure1 Correlation between sRAGE levels and PaO2/FiO2in ARDS patients

3 討論

ARDS是由于直接或間接原因引起的急性肺損傷(ALI)發(fā)展到后期形成的，在發(fā)病過程中表現(xiàn)為彌漫性肺泡-毛細血管急性損傷、進行性呼吸窘迫以及頑固性低氧血癥。目前，ARDS的發(fā)病機制尚未明確，然而，ARDS已經被認為是系統(tǒng)性炎性反應的一方面，是一種炎性反應。肺內多種細胞參與ARDS的形成，尤其是各種炎性細胞，如多形核白細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞及血管內皮細胞等。這些炎性細胞受到抗原刺激后引起炎性細胞游走或遷移，聚集在病變部位，產生和釋放大量炎性細胞因子、活性肽及活性氧自由基等多種生物活性炎性遞質，炎性因子之間相互影響，啟動細胞信號轉導通路，介導級聯(lián)放大炎性反應。體內多種細胞可以產生sRAGE，人體參考范圍為500～1 250 pg/L[6-8]，研究表明血漿sRAGE主要來源于肺泡Ⅰ型細胞[9-10]。生理狀態(tài)下，sRAGE在肺主要肺泡細胞黏附與擴展，維持肺泡的穩(wěn)定性和幫助氣體交換[11]。在病理狀態(tài)下，尤其是在急性炎性反應中，sRAGE通過與炎癥時內皮細胞產生的AGEs結合，形成AGEs-sRAGE受體配體復合物，啟動炎性信號轉導，促進“瀑布樣”炎性反應。另外，RAGE可以通過與其他因子相互作用，使炎性反應持續(xù)存在。sRAGE可以刺激轉錄因子(NF)-κB活化，而NF-κB可以與表達白介素(IL)-1、IL-6及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等促炎因子的啟動子位點結合，調節(jié)與促進炎性反應[12]。

近年來，國外研究表明血漿sRAGE水平與ALI以及ARDS嚴重程度密切相關，是急性肺損傷的一個標志物[13]。Mauri等[14]的一項研究表明提高的血漿及肺泡內的sRAGE與ARDS患者肺功能障礙的嚴重性有關，并且Liu等[15]研究報道血漿sRAGE可以預測兒童心臟術后急性肺損傷。另外，據(jù)Nakamura等[16]報道證實血漿sRAGE與ARDS患者病死率有關。國內也有一些關于RAGE及sRAGE的研究報道，但均是在糖尿病、心血管疾病及腫瘤等方面[17-19]，而sRAGE在ARDS方面的研究極少。本研究的目的是探討血漿sRAGE在ARDS患者診斷及預后評估中的應用價值。在排除性別、年齡、體質量、吸煙以及糖尿病等因素的干擾后，研究結果顯示：ARDS組血漿sRAGE水平高于非ARDS組；且重度ARDS組高于中度ARDS組，中度ARDS組高于輕度ARDS組；ARDS死亡組高于存活組。結果表明：血漿sRAGE水平與ARDS之間有關聯(lián)，可作為判斷ARDS嚴重性的一個指標?；颊吒咚絪RAGE預示著患者預后不良，甚至可能死亡。這與Nakamura等[16]的研究結果是一致的。因此，血漿sRAGE在ARDS患者預后預測方面存在價值，可作為評價ARDS預后的一個生化標記物，而在診斷方面可能存在價值，需要進一步研究該指標的受試者工作特征(ROC)曲線。

目前,雖然免疫治療、機械通氣以及體外膜肺氧合等各種手段在治療ARDS研究方面獲得了很大的進展[20-24]，但是ARDS依然發(fā)病率高、病死率高。如果能夠盡早對ARDS患者做出明確診斷、在早期能夠預測出ARDS高?；颊哳A后情況以及積極給予有針對性的合適的治療方案，是可以改善ARDS患者預后情況以及降低病死率，本研究證實了血漿sRAGE水平在ARDS患者預后預測方面存在價值，在其診斷方面可能存在價值，這為臨床醫(yī)師在診治ARDS提供了一定的幫助與建議，與此同時，這也許能夠為醫(yī)療科研人員開發(fā)sRAGE抑制劑以及在細胞甚至基因水平上靶向治療ARDS提供新思路。

1 Ashbaugh DG,Bigelow DB,Petty TL，et al.Acute respiratory distress in adults[J].Lancet,1967,2:319-323.

2 ARDS Definition Task Force,Ranieri VM,Rubenfeld GD,et al.Acute respiratory distress syndrome:The Berlin Definition[J].JAMA,2012,307(23):2526-2533.

3 van Zoelen MA,Achouiti A,van der Poll T.The role of receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) in infection[J].Crit Care，2011，15(2):208.

4 van Zoelen MA,Achouiti A,van der Poll T.RAGE during infectious diseases[J].Front Biosci,2011,3:1119-1132.

5 楊毅.ARDS診斷——“柏林標準”的價值與意義[J].醫(yī)學與哲學,2012,33(9):10-11,73.

6 Agostoni P,Banfi C,Brioschi M,et al.Surfactant protein B and RAGE increases in the plasma during cardiopulmonary bypass:A pilot study[J].Eur Respir J,2011,37(4):841-847.

7 Kikkawa T,Sato N,Kojika M,et al.Significance of measuring S100A12 and sRAGE in the serum of sepsis patients with postoperative acute lung injury[J].Dig Surg，2010，27(4):307-312.

8 Kim JK,Park S,Lee MJ,et al.Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE)and proinflammatory ligand for RAGE (EN-RAGE) are associated with carotid atherosclerosis in patients with peritoneal dialysis[J].Atherosclerosis,2012,220(1):208-214.

9 Buckley ST,Ehrhardt C.The receptor for advanced glycation end products(RAGE) and the lung[J].J Biomed Biotechnol，2010，2010:917108.

10 Jabaudon M,Futier E,Roszyk L,et al.Soluble form of the receptor for advanced glycation end products is a marker of acute lung injury but not of severe sepsis in critically ill patients[J].Crit Care Med，2011,39(3):480-488.

11 Demling N,Ehrhardt C,Kasper M,et al.Promotion of cell adherence and spreading:A novel function of RAGE,the highly selective differentiation marker of human alveolar epithelial type Ⅰcells[J].Cell and tissue research,2006,323(3):475-488.

12 B?hrer H,Qiu F,Zimmermann T，et al.Role of NFkappaB in the mortality of sepsis[J].J Clin Invest,1997,100(5):972-985.

13 Griffiths MJ,Mcauley DF.RAGE:A biomarker for acute lung injury [J].Thorax,2008,63(12):1034-1036.

14 Mauri T,Masson S,Pradella A,et al.Elevated plasma and alveolar levels of soluble receptor for advanced glycation endproducts are associated with severity of lung dysfunction in ARDS patients[J].Tohoku J Exp Med，2010,222(2):105-112.

15 Liu X,Chen Q,Shi S,et al.Plasma sRAGE enables prediction of acute lung injury after cardiac surgery in children[J].Crit Care，2012,16(3):R91.

16 Nakamura T,Sato E,Fujiwara N,et al.Increased levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and high mobility group box 1 (HMGB1) are associated with death in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Clin Biochem，2011，44(8/9):601-604.

17 雷超,胡占升.慢性阻塞性肺疾病患者血漿晚期糖基化終末產物和可溶性糖基化終末產物受體濃度變化及其臨床意義[J].中國全科醫(yī)學,2014,17(8):875-878.

18 景蓉蓉,王惠民.晚期糖基化終末產物受體與腫瘤的關系[J].實驗與檢驗醫(yī)學,2008,26(5):541-542,547.

19 李飛,董念國.晚期糖基化終末產物受體在心血管疾病中的研究進展[J].臨床心血管病雜志,2012,28(4):272-275.

20 Meltzer EC,Fins JJ.Extracorporeal membrane oxygenation for ARDS in adults[J].N Engl J Med，2012，366(6):575-576.

21 Webster NR,Galley HF.Immunomodulation in the critically ill[J].Br J Anaesth，2009，103(1):70-81.

22 Dickson RP.Mechanical ventilation of patients with and without ARDS:how far have we come?[J].Respir Care，2013，58(4):712-714.

23 許承榮.無創(chuàng)機械通氣治療成人急性呼吸窘迫綜合征的療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(5)：892.

24 袁秋雄.急性呼吸窘迫綜合征的臨床診治分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(11)：1872.