黃英

巴馬縣婦幼保健院檢驗(yàn)科，廣西 河池 547500

神經(jīng)管缺陷預(yù)防干預(yù)研究進(jìn)展

黃英

巴馬縣婦幼保健院檢驗(yàn)科，廣西 河池 547500

目的總結(jié)國(guó)內(nèi)外神經(jīng)管缺陷預(yù)防干預(yù)的研究進(jìn)展。方法回顧性查閱近年來(lái)世界范圍內(nèi)神經(jīng)管缺陷預(yù)防干預(yù)研究的相關(guān)文獻(xiàn)，就神經(jīng)管缺陷一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防的干預(yù)措施研究進(jìn)展綜述，分析神經(jīng)管缺陷預(yù)防干預(yù)的措施和意義。結(jié)果神經(jīng)管缺陷是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用的嚴(yán)重出生缺陷；采取病因預(yù)防和產(chǎn)前篩檢二級(jí)預(yù)防干預(yù)措施可有效提高育齡期女性神經(jīng)管缺陷的知曉率和早期發(fā)現(xiàn)率。結(jié)論通過(guò)綜合評(píng)價(jià)現(xiàn)有干預(yù)措施實(shí)施效果，總結(jié)并推廣最佳干預(yù)方案，對(duì)有效降低我國(guó)神經(jīng)管缺陷發(fā)生率，提高人口質(zhì)量具有重要意義。

神經(jīng)管缺陷；預(yù)防干預(yù)；進(jìn)展

神經(jīng)管缺陷屬于一種臨床多發(fā)的出生缺陷類型，主要因中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)管閉合不全造成；神經(jīng)管缺陷包括無(wú)腦兒、脊柱裂及腦部膨出，在妊娠過(guò)程中以流產(chǎn)、死胎及死產(chǎn)為結(jié)局，一旦出生終身殘疾[1-2]。流行病學(xué)研究顯示[3]，我國(guó)每年有8～l1萬(wàn)名神經(jīng)管缺陷患兒出生，約占出生缺陷總例數(shù)的1/4～1/3。已有研究證實(shí)，神經(jīng)管缺陷發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素密切相關(guān)，包括酶基因變異，孕期發(fā)燒、接觸農(nóng)藥及葉酸缺乏等[4-5]。如何有效預(yù)防神經(jīng)管缺陷，提高人口質(zhì)量已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)之一。本文回顧性總結(jié)神經(jīng)管缺陷發(fā)生因素，探討神經(jīng)管缺陷病因預(yù)防和產(chǎn)前篩查等相關(guān)干預(yù)措施，并綜述如下。

1 神經(jīng)管缺陷病因

1.1 生物因素

（1）巨細(xì)胞病毒：已有研究顯示，人巨細(xì)胞病毒D169株可引起wistar鼠腦部發(fā)育障礙；（2）弓形體：弓形體感染已被確認(rèn)是導(dǎo)致Subin氏四聯(lián)征主要誘發(fā)因素[6]，可引起腦積水、腦內(nèi)鈣化及視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎等；（3）單純皰疹病毒。

1.2 化學(xué)因素

（1）藥物：主要是抗癲癇藥物，在懷孕早期服用可增加神經(jīng)管缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中口服丙戊酸孕婦胎兒神經(jīng)管缺陷發(fā)生率高于對(duì)照組人群10～15倍[7]。（2）有機(jī)溶劑，長(zhǎng)期苯接觸史可誘發(fā)胎兒神經(jīng)管缺陷出現(xiàn)；（3）高分子化合物；（4）地球化學(xué)環(huán)境元素和激素類物質(zhì)；（5）農(nóng)藥

1.3 物理因素

（1）電離輻射：低水平電離輻射在孕早期照射孕婦即可引起妊娠結(jié)局不良，神經(jīng)管缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高；（2）高溫：孕期孕婦接觸熱管或行桑拿洗浴可導(dǎo)致體溫過(guò)高，神經(jīng)管缺陷發(fā)生率高于正常水平3～4倍[8]。

1.4 孕婦因素

（1）年齡：孕婦年齡＞40歲或小于＜18歲胎兒無(wú)腦或脊柱裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大于一般人群[9]；（2）吸煙：主動(dòng)和被動(dòng)吸煙均可誘發(fā)地鼠胚胎神經(jīng)管分化畸形，部分出現(xiàn)神經(jīng)管無(wú)法閉合；（3）合并糖尿病，血糖異常孕婦胎兒神經(jīng)管缺陷發(fā)生幾率高于正常孕婦10倍；（4）營(yíng)養(yǎng)不良，已有研究顯示超過(guò)30%神經(jīng)管缺陷新生兒鋅含量低于正常值，且其水平與缺陷發(fā)生率具有相關(guān)性[10-11]。

2 病因預(yù)防

病因預(yù)防主要是采取孕前及孕期干預(yù)措施，如婚前檢查、優(yōu)生優(yōu)育咨洵及健康宣教、孕期健康，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)，降低神經(jīng)管缺陷出生風(fēng)險(xiǎn)的目的。

2.1 葉酸補(bǔ)充

葉酸在合成核酸及蛋白質(zhì)過(guò)程中作用重要，且不能在體內(nèi)合成，是一種完全需食物供給的B族維生素；而研究顯示胚胎形成及早期生長(zhǎng)發(fā)育階段對(duì)于核酸和蛋白質(zhì)合成要求最高[12]，故早期補(bǔ)充葉酸對(duì)于預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷具有重要預(yù)防作用；但其預(yù)防機(jī)制還未明確，可能與同型半胱氨酸向蛋氨酸轉(zhuǎn)化因葉酸缺乏致堆積有關(guān)。世界衛(wèi)生組織建議育齡期婦女孕前及孕早期適量增加葉酸攝入，以預(yù)防神經(jīng)管缺陷。目前北美及北歐國(guó)家已實(shí)施葉酸+谷物全人群強(qiáng)化干預(yù)措施；自1996年實(shí)施以來(lái)美國(guó)神經(jīng)管缺陷發(fā)生人數(shù)由每年4萬(wàn)下降至2.2萬(wàn)，而加拿大則由每年11.8萬(wàn)降至5.9萬(wàn)[13-14]；但部分學(xué)者現(xiàn)有研究未能確認(rèn)食物強(qiáng)化葉酸法可滿足孕婦每天葉酸攝入需求，孕婦仍需額外補(bǔ)充葉酸[15]。

2.2 遺傳咨詢

現(xiàn)已確認(rèn)神經(jīng)管缺陷患兒一級(jí)親屬、二級(jí)親屬患病率分別為3.2%，0.5%[16]，且一級(jí)親屬發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，提示遺傳因素在神經(jīng)管缺陷發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用關(guān)鍵。孕前遺傳咨詢有助于降低育齡期女性子女神經(jīng)管缺陷發(fā)生幾率[17]。我國(guó)孕前遺傳咨詢工作開(kāi)展較晚，人員及設(shè)備儲(chǔ)備均存在嚴(yán)重不足，大部分省市婦幼保健院無(wú)專業(yè)咨詢?nèi)藛T。

2.3 健康宣教

健康宣教目的在于提高婦女對(duì)于神經(jīng)管缺陷相關(guān)知識(shí)了解程度，并根據(jù)掌握知識(shí)積極采取干預(yù)措施，如孕期服用葉酸、避免接觸有毒有害及致畸物質(zhì)、主動(dòng)實(shí)施孕期產(chǎn)前檢查等。美國(guó)長(zhǎng)期隊(duì)列研究證實(shí)全國(guó)僅不足60%女性開(kāi)始與孕前3個(gè)月已服用葉酸，而高危人群，如少數(shù)民族、文化水平低及意外懷孕等，孕前或孕早期服用葉酸比例更是低于25%。而我國(guó)流行病學(xué)報(bào)道顯示，育齡期女性神經(jīng)管缺陷葉酸補(bǔ)充知曉率＜50%，而孕前有葉酸補(bǔ)充計(jì)劃的僅為25.7%，超過(guò)30%孕婦孕早期才開(kāi)始服用葉酸，喪失在胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期預(yù)防干預(yù)作用[18-19]。故有效實(shí)施健康宣教工作可改善育齡期婦女神經(jīng)管缺陷相關(guān)知識(shí)知曉率，保證胎兒生育健康。而大洋洲流行病學(xué)相關(guān)研究顯示，通過(guò)發(fā)放葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷作用宣傳冊(cè)及張貼海報(bào)等健康宣教活動(dòng)，育齡期女性葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷相關(guān)知識(shí)知曉率由8.7%上升至71.4%[20]；而世界衛(wèi)生組織研究指出，家庭醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生是育齡期女性獲得神經(jīng)管缺陷葉酸預(yù)防相關(guān)知識(shí)的主要渠道，而電視、廣播及報(bào)刊等宣傳效果亦值得肯定。但需要注意的是，臨床醫(yī)師葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷作用知曉率盡管高達(dá)88%～95%，但其中僅有40%～45%可準(zhǔn)確說(shuō)出應(yīng)用劑量[21]；這一結(jié)論提示在加強(qiáng)育齡期女性相關(guān)知識(shí)宣傳普及力度的同時(shí)，還應(yīng)對(duì)相關(guān)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)，以提高全社會(huì)健康宣教實(shí)施效果，包括設(shè)立醫(yī)師咨詢熱線、網(wǎng)站及定期組織專門(mén)講座培訓(xùn)等。

3 產(chǎn)前篩查

產(chǎn)前篩查是指在胎兒發(fā)育早期階段采取包括實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查手段在內(nèi)的篩查手段，提高神經(jīng)管缺陷患兒早期發(fā)現(xiàn)幾率。臨床醫(yī)師通過(guò)實(shí)施產(chǎn)前早期診斷，準(zhǔn)確終止缺陷兒妊娠，避免神經(jīng)管缺陷患兒出生。已有產(chǎn)前篩查手段主要于孕14～20周實(shí)施，方式包括血清標(biāo)志物篩查和超聲影像學(xué)檢查聯(lián)合[22]。

3.1 血清標(biāo)志物篩查

目前神經(jīng)管缺陷血清標(biāo)志物篩查主要方法包括絨毛膜促性腺激素β亞單位（Free β-hCG）、游離雌三醇（uE3）及血清甲胎蛋白（AFP）三聯(lián)法或者絨毛膜促性腺激素β亞單位（Free β-hCG）二聯(lián)法，兩種方法均可用于唐氏綜合征及神經(jīng)管缺陷篩查；但需要注意單純血清學(xué)篩查結(jié)果還應(yīng)結(jié)合孕婦年齡、孕周、體重、吸煙、基礎(chǔ)疾病及是否雙胎等因素，以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件根據(jù)相關(guān)臨界值評(píng)價(jià)神經(jīng)管缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而神經(jīng)管缺陷胎兒在被篩出后確診可采用超聲影像學(xué)檢查或染色體檢查，其中超聲影像學(xué)檢查應(yīng)用較為廣泛，而染色體檢查則可作為臨床確診“金標(biāo)準(zhǔn)”。已有研究證實(shí)，神經(jīng)管缺陷篩查主要觀察血清標(biāo)志物AFP，早在1972年AFP就開(kāi)始用于產(chǎn)前篩查，其屬于胎兒高度特異性蛋白，而神經(jīng)管缺陷胎兒因神經(jīng)組織特別是腦組織暴露于體外，可導(dǎo)致母體血液或羊水中水平異常上升；超過(guò)AFP檢測(cè)臨界值女性胎兒神經(jīng)管缺陷篩查靈敏度高達(dá)85%～95%，特異性則為90%～99%[23]。

3.2 超聲影像學(xué)檢查

超聲影像學(xué)檢查是目前臨床常用的神經(jīng)管缺陷篩查手段之一，屬于非侵入性診斷手段，患者接受度較高，可于懷孕早期實(shí)施腹部超聲檢查，觀察胚胎發(fā)育情況，在懷孕中期即可篩出胎兒結(jié)構(gòu)及染色體異常，對(duì)于預(yù)防神經(jīng)管缺陷患兒出生具有重要意義。超聲影像學(xué)檢查已成為胎兒神經(jīng)管缺陷篩查首選方式，同時(shí)隨著超聲儀分辨率提高及操作者經(jīng)驗(yàn)增加，神經(jīng)管缺陷檢出率逐步提高，美國(guó)公立醫(yī)院超聲影像學(xué)檢查神經(jīng)管缺陷敏感度和特異度分別高達(dá)93%和85%；而血清AFP與超聲影像學(xué)檢查聯(lián)合應(yīng)用于神經(jīng)管缺陷敏感度和特異度均可達(dá)100%[24-25]。但在臨床診斷過(guò)程中發(fā)現(xiàn)早期神經(jīng)管缺陷難度較大，故一般臨床篩查時(shí)間選擇為孕中期，方法采用血清學(xué)與超聲影像學(xué)檢查相結(jié)合；同時(shí)產(chǎn)前診斷中羊膜腔穿刺、臍靜脈及羊水檢查等輔助方法亦具有一定臨床價(jià)值。

4 總結(jié)

作為一種常見(jiàn)嚴(yán)重出生缺陷類型，神經(jīng)管缺陷病因預(yù)防及產(chǎn)前篩查工作已經(jīng)開(kāi)展較長(zhǎng)時(shí)間，并取得一定效果，但缺乏科學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，故對(duì)現(xiàn)有干預(yù)措施實(shí)施效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，總結(jié)并推廣最佳干預(yù)方案，對(duì)有效降低我國(guó)神經(jīng)管缺陷發(fā)生率，提高人口質(zhì)量意義重大。

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R722.11

A

1674-9308（2014）02-0085-04

10.3969/J.ISSN.1674-9308.2014.02.061