張麗香

依達拉奉注射液的藥理作用與其基因蛋白的研究進展

張麗香

依達拉奉是一種合成的自由基清除藥物和抗氧化藥物，臨床上多用于腦出血、腦水腫、腦梗死患者的抗氧自由基、抗炎、抗水腫臨床治療，其臨床應用已漸漸擴展到神經(jīng)系統(tǒng)以外領(lǐng)域，且臨床療效顯著。該文對依達拉奉的藥理作用及其相關(guān)HOAT、Bcl-2、Bax等基因蛋白進行系統(tǒng)性論述，為進一步對依達拉奉的研究提供綜合資料。

依達拉奉；藥理作用；基因蛋白

依達拉奉注射液（Eda）是一種合成的自由基清除藥物和抗氧化藥物，是日本三菱制藥公司研究開發(fā)的治療腦缺血性腦卒中的新藥物。臨床研究提示，N-乙酰門冬氨酸（NAA）是特異性的存活神經(jīng)細胞的標志，腦梗塞發(fā)病初期含量急劇減少。依達拉奉作為一種腦保護劑，腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使患者發(fā)病后腦內(nèi)N-乙酰門冬氨酸含量明顯升高。依達拉奉注射液臨床多用于治療腦出血、急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。近幾年，依達拉奉在糖尿病、放射性腦水腫等疾病中，也有較多的實驗性研究。

1 依達拉奉藥理作用

依達拉奉的主要藥理作用包括：清除缺血周邊和缺血再通部位產(chǎn)生的大量羥自由基，抑制脂質(zhì)過氧化作用；抑制白三烯的生物合成，保護血管內(nèi)皮細胞，抗腦水腫作用；抑制神經(jīng)細胞損害作用；抑制血管痙攣的作用。因此，依達拉奉可較好地治療腦出血與腦缺血性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。另外，依達拉奉在基礎(chǔ)研究與臨床應用時，發(fā)現(xiàn)了新的藥理作用。依達拉奉可使高濃度葡萄糖在生物體系中產(chǎn)生的氧化應激減少，降低低密度脂蛋白脂質(zhì)氧化，抑制誘導內(nèi)皮細胞 V304 凋亡，從而減慢動脈粥樣硬化（AS）的形成和發(fā)展[1]。依達拉奉可顯著降低肝缺血再灌注損傷的應激反應，顯著減少炎性細胞和黏附分子的產(chǎn)生，抑制隨后的變性反應，降低肝I/R損傷。

2 依達拉奉與藥動-藥效相關(guān)的基因蛋白

2.1 依達拉奉與人體轉(zhuǎn)運載體蛋白基因關(guān)系人體血液依達拉奉與組織里的氧自由基反應，發(fā)生療效后的中間代謝產(chǎn)物或原型藥物，在肝臟被代謝酶二相反應成葡萄糖醛酸絡合物與硫酸絡合物。依達拉奉硫酸絡合物的性質(zhì)與結(jié)構(gòu)有相應的關(guān)系，因此人體腎小管細胞中 HOAT1/HOAT3載體主要轉(zhuǎn)運依達拉奉硫酸絡合物。Naomi Mizuno等[2]研究依達拉奉與人體陰離子通道-1（HOAT-1）與陰離子通道-3（HOAT-3）的關(guān)系時，指出依達拉奉硫酸絡合物的結(jié)構(gòu)很好的適應轉(zhuǎn)運載體，然而依達拉奉葡萄糖醛酸絡合物受到載體的排斥。

2.2 Eda與ROS基因的關(guān)系活性氧自由基（ROS）作為中介炎癥物質(zhì)并且積極參與各種血管疾病的發(fā)病機制。Tomohiro Aoki等[3]通過免疫組化與Rt-PCR分析，首次研究腦動脈瘤（CA）的ROS基因和抑制基因。ROS基因在浸潤巨噬細胞和內(nèi)側(cè)動脈壁平滑肌細胞中高表達，ROS與ROS抑制基因也在動脈瘤壁上大量的產(chǎn)生。依達拉奉通過抑制炎癥相關(guān)的基因在動脈瘤的壁表達，有效抑制腦動脈瘤的形成。

2.3 依達拉奉對 CAM-1蛋白的影響細胞間粘附分子-1（CAM-1）作為免疫球蛋白超家族中的大分子糖蛋白單體，是一種細胞表面跨膜蛋白抗原，主要位于內(nèi)皮細胞上，其作用主要是與活化的炎癥細胞表面的淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1結(jié)合，使炎癥細胞固定于血管內(nèi)皮表面，以利于炎癥細胞變形穿過內(nèi)皮 細胞浸潤到缺血組織內(nèi)。徐述雄等[4]在研究依達拉奉對缺血再灌注腎臟ICAM-1的表達影響時，得到正常大鼠組腎臟組織中幾乎不表達ICAM-1蛋白，缺血再灌注24h時腎內(nèi)ICAM-1在腎血管、腎小管和腎間質(zhì)等部位表達，以腎血管為顯著。因此，依達拉奉可抑制缺血再灌注腎臟ICAM-1的表達，對缺血再灌注的組織具有治療作用。

2.4 依達拉奉與細胞凋亡基因Bcl-2/Bax的關(guān)系Bcl -2/Bax比值是衡量細胞凋亡抑制作用強弱的重要指標，正常情況下，Bcl-2/Bax比值處于相對穩(wěn)態(tài)，當Bcl-2/Bax比值降低，細胞趨于凋亡，而當Bcl-2比值增大，細胞趨于存活。侯晞[5]等指出依達拉奉聯(lián)合用藥能降腦缺血再灌注損傷模型鼠腦組織細胞凋亡基因Bax的表達，增加Bcl-2基因表達，從而抑制神經(jīng)細胞凋亡，加速神經(jīng)功能的恢復，共同發(fā)揮腦保護作用。

3 依達拉奉的不良反應

據(jù)相關(guān)報道，神經(jīng)系統(tǒng)反應、皮疹、肝功能異常、黃疸、血小板減少等是依達拉奉注射液的主要不良反應，同時發(fā)現(xiàn)失眠、心律失常，不良反應發(fā)生率為2.4%。在使用過程中應密切觀察其不良反應發(fā)生情況，密切監(jiān)控依達拉奉的臨床聯(lián)合用藥。

4 依達拉奉的臨床應用展望

依達拉奉注射液相關(guān)分布、代謝、排泄蛋白的豐富性可以為依達拉奉的臨床合理用藥做出準確、科學的根據(jù)。同時，依達拉奉在機體內(nèi)對細胞增殖、生長、凋亡可能的雙向調(diào)節(jié)及大劑量可引發(fā)的藥物的毒副作用等問題，需要廣泛的臨床試驗全面論證。

[1] 張曉慶.依達拉奉藥理作用和臨床應用的研究進展[J].醫(yī)藥導報,2011,30(7):918-921.

[2] Naomi Mizuno,Tsuyoshi Takahashi. Human Organic Anion Transporters 1(hOAT1/SLC22A6)and 3(hOAT3/SLC22A8)Transport Edaravone (MCI-186;3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)and Its Sulfate Conjugate[J]. Drug metabolism and disposition,2007,35(8): 1429-1434.

[3] Tomohiro Aoki,Masaki Nishimura. Reactive oxygen species modulate growth of cerebral aneurysms:a study using the free radical scavenger edaravone and p47phox-/-mice[J].Laboratory Investigation, 2009(89):730-741.

[4] 徐述雄,孫兆林.依達拉奉抑制缺血再灌注腎臟ICAM-1的表達[J].貴州醫(yī)藥,2006,30(9):774-776.

[5] 侯晞,梁楓.銀杏葉提取物聯(lián)合依達拉奉對氣虛血瘀型腦缺血再灌注大鼠細胞凋亡及Bcl-2/bax表達的影響[J].皖南醫(yī)學院學報, 2011,30(4):264-266.

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