李 穎 肖海軍 薛 鋒

(上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院骨科，上海 201400)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)為血液系統(tǒng)中漿細胞惡性增殖引起的一種惡性腫瘤，主要以老年人多見，特征性的臨床表現(xiàn)之一為骨質(zhì)損害，發(fā)生率可達80%左右。當侵及脊柱時會表現(xiàn)為腰背部疼痛，且大多數(shù)表現(xiàn)為難以忍受的劇烈疼痛〔1〕。由于MM尚無法根治，所以提高患者生活質(zhì)量顯得尤為重要，雙磷酸鹽化合物在這方面具有顯著療效〔2〕。本文運用唑來膦酸注射液治療脊柱MM，療效顯著。

1 資料與方法

1.1一般資料 我院2012年5月至2013年5月確診脊柱MM患者18例，其中男13例，女5例，年齡49～81〔平均(62±3.65)〕歲。均有中、重度疼痛伴高鈣血癥，經(jīng)影像學檢查證實有溶骨性病變，治療前均選擇肝腎功能正常患者，椎體無脊髓壓迫及病理性骨折等手術(shù)征象者，既往未用過唑來膦酸治療。全部病人均可以進行疼痛分級，預計生存期>3個月。

1.2治療方法 使用唑來膦酸4 mg(Novartis Pharma Stein AG公司)加入250 ml的生理鹽水，給予靜脈滴注，輸液15 min以上，每4 w重復1次，連續(xù)3個周期后進行療效評價。

1.3療效觀察

1.3.1疼痛評價標準 采用目測模擬法(VRS)分級評估疼痛程度，評定治療前后疼痛的級別。0級為無痛；Ⅰ級為能忍受的疼痛；日常生活和睡眠均不受干擾；Ⅱ級為明顯的疼痛，干擾日常生活和睡眠，需使用鎮(zhèn)靜催眠及止痛藥物；Ⅲ級為劇烈的疼痛，伴自主神經(jīng)功能紊亂，嚴重影響日常生活和睡眠，需應(yīng)用麻醉藥品。疼痛緩解的評價標準：顯效是指疼痛下降程度超過2級或無痛；有效指疼痛程度下降1級；無效為疼痛沒有減輕和加重。

1.3.2血清生化觀察指標 選用全自動生化分析儀檢測患者治療前后血液的指標，包括血清中堿性磷酸酶(ALP)、血清鈣(Ca2+) 和血清肌酐(Scr)。

1.3.3不良反應(yīng) 主要為治療前后患者的一般情況。

1.4統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS16.0軟件行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1鎮(zhèn)痛效果 在治療后全部18例患者中，顯效率為38.9%(7例)，有效率為44.4%(8例)，無效率為16.7%(3例)，總體有效率83.3%(15例)。

2.2生化指標改變 患者治療前血清中ALP為(238.17±57.29)IU/L，治療后下降至(87.84±16.40)IU/L，有顯著性差異(P<0.05) 。治療前Ca2+(3.16±0.91)mmol/L ，其中2例患者出現(xiàn)嗜睡無力、緊張煩躁等高鈣血癥臨床表現(xiàn)，經(jīng)治療后患者Ca2+降至(2.36±0.79)mmol/L，差異顯著(P<0. 05)。治療前血清Scr為(94.25±18.08)μmol/L，治療后為(95.78±23.15)μmol/L，二者比較無顯著性差異(P>0. 05)。

2.3不良反應(yīng) 患者在治療過程中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)多為體溫升高16.6%(3例)，消化道反應(yīng)11.1%(2例)；但不良反應(yīng)均為一過性，發(fā)熱為低、中度熱，消化道癥狀主要表現(xiàn)為惡心嘔吐等，一般持續(xù)3 d后消失，一般簡單對癥處理即可。至于作為副作用表現(xiàn)的乏力肌肉疼痛等，由于MM患者并發(fā)疼痛等癥狀所以不作為統(tǒng)計。

3 討 論

隨著世界人口老齡化的發(fā)展，在未來的20年內(nèi)大約70%新發(fā)的腫瘤患者中為老年患者〔3〕。MM是一種血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，屬于漿細胞性惡性增生性疾病。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中MM的發(fā)生率約為10%，死亡率約占20%〔4〕。MM能引起骨相關(guān)事件(SREs)和骨疼痛。其中SREs主要包括病理性骨折和脊髓壓迫綜合征等，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量并且縮短了患者的生存時間〔5〕。MM重要的臨床表現(xiàn)主要是骨質(zhì)損害，其中包括了骨質(zhì)疏松、溶骨性病變和高鈣血癥等，高鈣血癥的發(fā)生率甚至高達30%以上。MM患者的腫瘤細胞引起破骨細胞活性增加，導致骨質(zhì)溶解使血鈣升高，嚴重時會導致腎功能的損害。骨疼痛最初發(fā)生在腰骶部和背部等人體中軸部位，當椎體發(fā)生壓縮性骨折甚至脊柱壓迫時，疼痛會更加劇烈和持久。因為MM無法徹底治愈，所以預防和治療其相關(guān)并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量顯得尤為重要。

唑來膦酸是第3代雙膦酸鹽的典型代表之一，通過抑制破骨細胞介導的骨吸收作用以減輕骨疼痛，降低發(fā)生SREs的風險?？陕?lián)合抗腫瘤治療以預防或延遲SRES的發(fā)生，目的是改善患者的生活質(zhì)量，以延長患者的生存時間〔6〕。唑來膦酸是目前抗骨吸收能力最強的雙磷酸鹽類藥物之一〔7〕，其抗骨吸收作用是帕米膦酸的200多倍，主要作用為抑制骨重吸收。此外還具有直接的體內(nèi)及體外抗腫瘤作用〔8〕?；颊叩墓趋啦涣挤磻?yīng)和骨折的發(fā)生率顯著降低〔9〕。關(guān)于二膦酸鹽對脊髓壓迫的具體影響，目前尚無充足數(shù)據(jù)以證明。唑來膦酸的常見不良事件(AEs)包括發(fā)熱、惡心、貧血、骨痛、低鈣血癥、腎功能損害及頜骨壞死等〔10〕。唑來膦酸不能用于嚴重腎功能不全(內(nèi)生肌酐清除率<30 ml/min)的患者，長期使用還會導致嚴重的腎毒性〔11〕，唑來膦酸主要以原型經(jīng)腎臟排泄，長期使用會導致腎功能損傷，嚴重時導致中毒性急性腎小管壞死〔12〕。因此使用唑來膦酸后導致腎損傷及嚴重腎功能不全時應(yīng)及時停藥。此外在選擇患者時，首先要考慮患者的肝腎功能是否正常，應(yīng)該選擇肝腎功能正常的患者。

骨組織中的ALP由成骨細胞產(chǎn)生，所以血清ALP能比較準確地反映成骨活動，并用來評價骨骼代謝的情況。本研究顯示唑來膦酸能降低成骨細胞的增生，同時患者體內(nèi)破骨細胞的活性下降，溶骨作用得以有效控制。唑來膦酸能有效修復溶骨病灶，阻止新轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生，推遲或減少SREs的出現(xiàn)。該藥最常見的不良反應(yīng)是體溫升高、胃腸道不適等。

綜上，唑來膦酸注射液治療脊柱MM安全有效，能有效減少MM患者的疼痛癥狀，對伴高鈣血癥患者療效更佳。

4 參考文獻

1張之南.血液病學〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:1341-59.

2Major P,Lortholary A,Hon J,etal.Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy：a pooled analysis of two randomized，controlled clinical trials 〔J〕. J Clin Oncol,2001;19(2):558-67.

3Costa L,Major PP.Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases〔J〕.Nat Clin Pract Oncol,2009;6(3):163-74.

4高玉環(huán),劉海生.血液系統(tǒng)惡性腫瘤現(xiàn)代非手術(shù)治療〔M〕.北京：科技文獻出版社,2008:157-8.

5Theriault RL,Theriault RL.Biology of bone metastases〔J〕.Cancer Control,2012;19(2):92-101.

6張國鐸,錢曉萍,劉寶瑞.老年腫瘤患者的內(nèi)科治療進展〔J〕.實用老年醫(yī)學,2008;22(3):224-8.

7Costa L, Harper P, Coleman RE,etal. Anticancer evidence for zoledronic acid across the cancer continuum〔J〕. Crit Rev Oncol Hematol,2011;77(1): S31-37.

8Hadji P. Managing bone health with zoledronic acid:a review of randomized clinical study results〔J〕.Climacteric, 2011;14(3):321-32.

9Heun JM,Jatoi A.Osseous metastases: drugs that enhance bone integrity and prevent adverse skeletal events〔J〕.Exp Opin Pharmacother,2009;10(5):723-6.

10Liption A,Stopeck A,Von Moos R,etal.A meta-analvsis of resuIts from two randomized，double-blind studies of denosumab versus zoledronic acid(ZA)for treatment of bone metastases〔J〕.J Clin Oncol,2010;28(15s):abstr 9015.

11Perazella MA,Markowitz GS.Bisphosphonate nephrotoxicity〔J〕.Kidney Int,2008;74(11):1385-93.

12Iranikhah M,Wilborn TW,Wensel TM,etal.Denosumab for the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastasis from solid tumor〔J〕.Pharmacotherapy,2012;32(3):274-84.