常春娣 邢 影 楊 宏

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033)

血管性認(rèn)知障礙(VCI)是較為常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，到2040年我國(guó)癡呆患病人數(shù)將成為世界之首，并與世界發(fā)達(dá)國(guó)家癡呆患病總數(shù)相等〔1〕。因此，早期識(shí)別VCI至關(guān)重要，因其具有可逆性，現(xiàn)階段治療不規(guī)范，故本文對(duì)VCI治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VCI的概述及分類(lèi)

1.1概述 越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)除腦梗死和腦出血等明顯的腦血管病外，不明顯的腦血管病，如皮質(zhì)下白質(zhì)缺血、小血管疾病和腔隙性腦梗死等，也可誘發(fā)VCI〔2，3〕；另外，腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，如高血壓和糖尿病等，都可引起患者認(rèn)知功能的損害并逐漸發(fā)生癡呆。由于病情進(jìn)展較慢，早期診斷較為困難，患者出現(xiàn)癥狀得到臨床的明確診斷時(shí)，常常已錯(cuò)過(guò)重要的早期干預(yù)治療階段。而通過(guò)深入研究VCI可進(jìn)一步認(rèn)識(shí)由血管性因素和血管病引起的認(rèn)知損害或癡呆，為臨床的早期診斷和治療，提供依據(jù)。

1.2分類(lèi) Rockwood等〔4〕將VCI 分為3種類(lèi)型:即(1)血管性癡呆(VD):指由多發(fā)性腦梗死、腦皮質(zhì)下缺血性病變、腦出血及其他特殊動(dòng)脈疾病導(dǎo)致的癡呆;(2)混合性癡呆：患者有癡呆癥狀，阿爾茨海默病(AD)與VD同時(shí)存在;(3)血管性認(rèn)知障礙(VCIND):指由腦血管受損所引起的早期或輕度認(rèn)知異常，起病和進(jìn)展都較隱匿，且病變程度尚不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。其中以皮質(zhì)下和額葉功能異常為多見(jiàn)。上述三類(lèi)型中以VCIND最為常見(jiàn)，風(fēng)險(xiǎn)最高，且多數(shù)最終將演變?yōu)閂D。

2 VCI的治療

2.1藥物治療

2.1.1N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑 腦部血管性疾病導(dǎo)致記憶形成區(qū)萎縮，特別是海馬的萎縮、變性或壞死，患者進(jìn)而出現(xiàn)記憶障礙，氧自由基及炎癥介質(zhì)的大量形成與該過(guò)程密切相關(guān)。興奮性谷氨酸能遞質(zhì)系統(tǒng)可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性中毒死亡，因此，阻斷谷氨酸受體對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。在缺氧缺血等條件下，谷氨酸過(guò)度興奮可激活NMDA受體使鈣離子形成內(nèi)流，最終導(dǎo)致大量氧自由基和一氧化氮等有害物質(zhì)的出現(xiàn)。同時(shí)腦血管在病變過(guò)程中常有C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-β等多種炎性介質(zhì)產(chǎn)生，最終使神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)變性、壞死〔6〕。美金剛是新型的NMDA受體拮抗劑代表藥物，其具有親和力低、電壓依賴、非競(jìng)爭(zhēng)性三大特點(diǎn)。同時(shí)其藥物代謝也較為特殊，能在降低谷氨酸的毒性同時(shí)對(duì)腦神經(jīng)形成保護(hù)，而且不給谷氨酸受體在學(xué)習(xí)和記憶方面的生理作用形成影響。目前其療效在中度認(rèn)知障礙的研究中爭(zhēng)議較多。Gudkova等〔7〕對(duì)有腦血管疾病證據(jù)的中度認(rèn)知障礙患者，使用鹽酸美金剛 6個(gè)月后，患者的認(rèn)知能力有了較明顯的提高，主要以注意力、定向力、視空間能力、言語(yǔ)能力、信息存儲(chǔ)能力和視覺(jué)記憶能力改善最為明顯。

2.1.2膽堿酯酶抑制劑(AchEI) 乙酰膽堿作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能關(guān)系密切。膽堿能神經(jīng)元功能的退化是導(dǎo)致癡呆形成的重要原因之一，故VCI患者的認(rèn)知功能受損程度與乙酰膽堿酯酶的活性具有一定的聯(lián)系，因此使用AchEI對(duì)患者的認(rèn)知功能具有一定的改善作用。膽堿能類(lèi)藥物促進(jìn)認(rèn)知功能主要通過(guò)抑制劑阻斷乙酰膽堿的降解，間接地使乙酰膽堿濃度升高，故臨床應(yīng)用中以AchEI為主，也是當(dāng)今VCI最主要的治療藥物，其中多奈哌齊、加蘭他敏已被美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)用于VCI治療的藥物。但由于各種藥物對(duì)膽堿酯酶的抑制機(jī)制、借助的介導(dǎo)機(jī)制不同，對(duì)乙酰膽堿的親和程度不同，因此各具特性。此類(lèi)藥物在輕度、中度癡呆患者較為適用，對(duì)提高患者的生存質(zhì)量和促進(jìn)記憶、思維等認(rèn)知功能具有一定的療效〔8〕。膽堿能抑制劑可抑制乙酰膽堿的分解，多奈哌齊(安理申)作為為相對(duì)特異性、可逆性的AchEI，可選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使神經(jīng)細(xì)胞突觸乙酰膽堿增多。Malouf等〔9〕通過(guò)對(duì)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)測(cè)試表明,多奈哌齊可改善VCI輕、中度患者的定向力、注意力、記憶力等腦部的認(rèn)知功能。另外,加蘭他敏作為可逆性的AchEI，易透過(guò)血腦屏障,改善記憶功能，形成條件反射,對(duì)中樞尼古丁受體具有調(diào)節(jié)作用,使膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)功能增強(qiáng)。加蘭他敏對(duì)服藥及進(jìn)食無(wú)顯著影響,結(jié)合蛋白質(zhì),在高度缺乏膽堿能區(qū)域其活性達(dá)到高峰。Craig等〔10〕研究發(fā)現(xiàn),加蘭他敏在提升患者的記憶值方面較其他藥物具有顯著優(yōu)勢(shì),同時(shí)提高患者的自理生活能力及情緒狀態(tài)。但隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究顯示，加蘭他敏有引起胃腸道不良反應(yīng)的可能，需進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究組以證實(shí)。

2.1.3神經(jīng)元保護(hù)劑 尼莫地平為二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑,其獨(dú)特的雙氫吡啶環(huán)的酯基結(jié)構(gòu)可促使腦血管擴(kuò)張，使灌注量增加，并能阻斷L-型鈣通道，減少因鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞的損傷或者死亡，故具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用,對(duì)腦血管的自主調(diào)解有一定的作用，并且該藥具有高脂溶性,可迅速透過(guò)血腦屏障,腦組織中分布的活性物質(zhì)優(yōu)于其他Ca2+阻滯劑,為腦功能的恢復(fù)提供條件，尤其對(duì)微小血管病變效果顯著。Pantoni等〔11〕在VD治療中應(yīng)用尼莫地平,同時(shí)對(duì)照雙盲安慰劑,CT影像學(xué)資料顯示,尼莫地平顯著提高了VCI皮質(zhì)下型病人的運(yùn)動(dòng)精神能力及注意力。VCI患者短期服用尼莫地平臨床效果較顯著,但長(zhǎng)期服用治療還需要深入研究。

2.1.4改善腦循環(huán)代謝藥 早些年前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)得出改善腦循環(huán)代謝的藥物可保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞，并改善注意力及記憶力，且能增進(jìn)腦細(xì)胞腺苷酸的活性，促進(jìn)ATP形成。西坦類(lèi)藥物是該類(lèi)型的代表，其是GABA的環(huán)形衍生物，僅可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成作用。其可選擇性地對(duì)作用于記憶區(qū)的腦神經(jīng)細(xì)胞，增強(qiáng)記憶力。研究最多的是吡拉西坦(腦復(fù)康)，曾多次研究結(jié)果表明，腦復(fù)康可顯著改善VCI的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)，臨床療效比較明顯。腦活素是一種不含蛋白質(zhì)的水解注射液,可使<1萬(wàn)的小分子肽及氨基酸透過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，使蛋白質(zhì)的合成增加〔12〕，并對(duì)呼吸鏈形成作用,增加神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺氧的抵抗能力,使葡萄糖的處于正常的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài),從而使神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)。腦活素還有輔酶、肽類(lèi)激素、神經(jīng)遞質(zhì)等的提取物,可刺激腺苷酸環(huán)化酶，增加其活性，使神經(jīng)細(xì)胞的代謝功能正常。銀杏葉提取物由銀杏葉中提取而得，具有增強(qiáng)腦膽堿能神經(jīng)功能和使海馬部位的M膽堿受體增加的作用，有利于記憶功能的鞏固及再現(xiàn)；同時(shí)還能擴(kuò)張動(dòng)脈和毛細(xì)血管，達(dá)到改善腦循環(huán)、清除氧自由基的作用；且還具有調(diào)節(jié)血脂和腦腦保護(hù)作用。趙沂敏等〔13〕報(bào)道用銀杏葉提取物治療VCI患者，在治療6個(gè)月后MMSE評(píng)分明顯高于未使用的一組，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。銀杏葉可使血液促皮質(zhì)激素的濃度升高,腦膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng),使神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)加快,使突觸的傳遞易化,從而阻滯病情的進(jìn)展；同時(shí)降低血液黏度,使血小板聚集得到抑制,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的作用,具有益智、抗衰老作用,利于癡呆的恢復(fù)及治療。

2.1.5神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF) NGF是目前治療癡呆的最有潛力的藥物，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果都一致認(rèn)為NGF治療癡呆在理論上是可行的。現(xiàn)有的關(guān)于記憶減退的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)NGF可以阻滯基底前的腦膽堿能神經(jīng)元減少，使學(xué)習(xí)、記憶能力增強(qiáng)。但NGF目前在臨床應(yīng)用的時(shí)機(jī)尚不成熟，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用仍存在許多問(wèn)題,比如定量及不能通過(guò)血腦屏障等。應(yīng)用NGF與抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體共價(jià)聯(lián)結(jié),可使活性較強(qiáng)的NGF可透過(guò)血腦屏障。雖在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了較令人滿意的療效，但尚缺乏臨床證實(shí)。

2.1.6抗氧化劑 VCI患者隨著衰老、腦梗死范圍逐漸擴(kuò)展，大量自由基形成，造成線粒體的損害，為VCI的發(fā)生提供基礎(chǔ)?？寡趸瘎┖妥杂苫宄齽┒紝?duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，可使其不受神經(jīng)細(xì)胞毒性作用的影響。代表性藥物有維生素(Vit) C、VitE、 艾地苯醌、褪黑素、依達(dá)拉奉等，均是通過(guò)消除或阻止自由基或活性氧的生成，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞形成保護(hù)，從而形成治療作用。該類(lèi)藥物雖能較好地降低VCI的發(fā)病率，但對(duì)癡呆或AD的發(fā)生則無(wú)預(yù)防效果〔14〕。

2.1.7非甾體抗炎藥 根據(jù)國(guó)外的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)VCI病情的進(jìn)展具有一定的延緩作用，同時(shí)還能有效地改善由認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致的相關(guān)臨床癥狀，同時(shí)還具有一定的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。其中，阿司匹林可減少血小板的聚集、使血管擴(kuò)張、并減少循環(huán)中的β淀粉樣蛋白產(chǎn)物和氧自由基的形成。吳瑛〔15〕研究顯示，阿司匹林能減輕VCI患者因智能減退而出現(xiàn)的臨床癥狀。另外，Bentham等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不但對(duì)情緒及認(rèn)知功能無(wú)明顯作用，反而還具有一定的負(fù)性作用。除此之外，臨床對(duì)于其他非甾體抗炎藥治療VCI的情況尚缺乏報(bào)道。

2.2其他輔助治療

2.2.1高壓氧治療 高壓氧治療可有效地改善VCI患者的生活質(zhì)量，并促進(jìn)其的康復(fù)。主要作用機(jī)制在于：其使血液中氧含量增多，從而提高血氧分壓，并使血氧的彌散距離增大，達(dá)到糾正腦組織血液循環(huán)的作用；同時(shí)其還可減低血液黏度；并對(duì)缺血半影區(qū)形成保護(hù)，從而促進(jìn)神經(jīng)組織功能的恢復(fù)；其還可減輕因缺血再灌流所致的腦損傷，使智力、記憶力及精神狀態(tài)逐步恢復(fù)。

2.2.2康復(fù)治療 VCI患者的康復(fù)治療應(yīng)以強(qiáng)調(diào)護(hù)理和心理方面為中心，并及早配合康復(fù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行認(rèn)知功能方面的相關(guān)康復(fù)訓(xùn)練。很多VCI患者的日常生活不能自理，所以這方面的幫助和訓(xùn)練是必不可少的?？祻?fù)訓(xùn)練通常以記憶及思維能力訓(xùn)練和日常生活能力訓(xùn)練為主。都是依靠簡(jiǎn)單的有趣味性、知識(shí)性的有關(guān)活動(dòng)實(shí)現(xiàn)的。在康復(fù)訓(xùn)練中通過(guò)學(xué)習(xí)、強(qiáng)化記憶等方面的鍛煉，提高患者的手、眼及大腦的配合能力，并通過(guò)作業(yè)療法增加患者的信息表達(dá)能力，使與外界的溝通能力增強(qiáng)，并減輕患者的依賴性。而作業(yè)療法則可強(qiáng)化治療，并通過(guò)反復(fù)訓(xùn)練、交流、疏導(dǎo)、音樂(lè)等手段進(jìn)行干預(yù)，從而提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后，以此方法配合藥物治療能最大程度提高了患者的康復(fù)效果，改善了生活質(zhì)量，從而減少社會(huì)家庭的負(fù)擔(dān)。

2.2.3預(yù)防性治療 由于VCI主要由于腦血管病變的高危因素和其實(shí)質(zhì)病變所致，故對(duì)其預(yù)防治療也要從預(yù)防這些疾病的發(fā)生發(fā)展入手。其中高危因素主要包含高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖等慢性疾病及吸煙、高鹽飲食等不良生活習(xí)慣，故積極治療慢性基礎(chǔ)性疾病，改變不良飲食習(xí)慣也是預(yù)防VCI的有效手段。平時(shí)應(yīng)積極控制血壓和血糖、降低血脂、減輕體重、吸煙者戒煙、嚴(yán)格控制鹽的攝入、糾正機(jī)體的高凝狀態(tài)、加強(qiáng)鍛煉等，在提升生活質(zhì)量的同時(shí)，對(duì)VCI的發(fā)生進(jìn)行預(yù)防。對(duì)不典型腦卒中患者應(yīng)實(shí)施一級(jí)預(yù)防性治療,以防止腦血管受損程度加重,間接防止癡呆的發(fā)生。腦卒中的復(fù)發(fā)和癡呆的發(fā)生之間聯(lián)系密切,因此應(yīng)重點(diǎn)針對(duì)腦卒中有關(guān)的有認(rèn)知障礙及缺陷的病人開(kāi)展預(yù)防治療。

3 小結(jié)與展望

近年來(lái)，對(duì)VCI的認(rèn)識(shí)及治療已經(jīng)取得了較大的進(jìn)步，但仍有一定的不足。模擬人類(lèi)缺血性腦血管病的發(fā)生及發(fā)展情況，建立相應(yīng)的動(dòng)物模型，則是對(duì)該病進(jìn)行研究，尋找治療方式的關(guān)鍵步驟。對(duì)VCI仍主張?jiān)缙谠\斷、早期治療，并積極尋找并確定導(dǎo)致發(fā)生的危險(xiǎn)因素，制定有效的干預(yù)和防治措施，并對(duì)已發(fā)生的VCI進(jìn)行規(guī)范化治療，從而達(dá)到減少發(fā)生、控制病情的效果。

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