趙軼峰 趙自剛 牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

由于失血性休克患者全身有效循環(huán)血量減少，引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致重要生命器官缺血、缺氧。休克早期，在機(jī)體有效的代償作用下，心肌一般不易出現(xiàn)缺血、缺氧；隨著休克的進(jìn)展，由于組織灌注不足，心臟灌流系統(tǒng)出現(xiàn)灌流不足，則會(huì)引起出現(xiàn)心肌缺血缺氧、細(xì)胞和組織損傷，成為受累器官之一，并出現(xiàn)明顯的收縮功能下降，進(jìn)而加重其他臟器灌注不足，這也是休克后導(dǎo)致其他器官損傷的重要原因之一。因此，減輕低灌注狀態(tài)下的心肌缺血性損傷對(duì)于維護(hù)心肌的收縮功能及重癥休克的防治具有重要意義。本文綜述失血性休克后心肌損傷的表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制。

1 心肌損傷的表現(xiàn)

失血性休克后的缺血缺氧會(huì)引起心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生一定的變化，進(jìn)而引起不同程度的損傷。冀春萱等〔1〕發(fā)現(xiàn)，失血性休克家兔心肌發(fā)生變性與壞死性改變及心肌的區(qū)帶性病變；大多數(shù)心肌纖維的肌膜結(jié)構(gòu)完整，但心肌纖維內(nèi)肌原纖維數(shù)目減少，間距擴(kuò)大，各區(qū)帶排列輕度錯(cuò)亂；肌原纖維及肌微絲溶解消失，個(gè)別肌纖維內(nèi)肌原纖維正常結(jié)構(gòu)幾乎喪失殆盡，代之以疏松網(wǎng)狀肌微絲團(tuán)；線粒體普遍腫脹，嵴分離、斷裂，甚至崩解成膜碎屑，嵴數(shù)目明顯減少。劉曉峰等〔2〕發(fā)現(xiàn)家兔失血后90 min后，心肌組織呈現(xiàn)不同程度的缺氧性損傷：心肌細(xì)胞部分區(qū)域肌絲斷裂溶解、肌絲消失、肌小節(jié)縮短、H帶消失；線粒體出現(xiàn)腫大、畸形、嵴排列紊亂、部分嵴模糊不清。休克兔心肌肌絲原明顯收縮、肌漿網(wǎng)擴(kuò)張、部分肌絲斷裂、溶解、線粒體聚集，間質(zhì)血管腔內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等變化〔3〕。此外，還可見(jiàn)心肌細(xì)胞輕度萎縮的現(xiàn)象。

2 心肌損傷的發(fā)病機(jī)制

失血性休克心肌細(xì)胞組織損傷的機(jī)制與缺血、缺氧引起的能量代謝障礙、細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、鈣超載引起的細(xì)胞凋亡、自由基介導(dǎo)的膜損傷及內(nèi)毒素直接或間接的損傷作用等多種因素及其之間的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)有關(guān)。

2.1缺血、缺氧引起的心肌細(xì)胞能量代謝障礙 組織灌注不足，引起心肌缺血缺氧，缺氧發(fā)生機(jī)制主要與缺血有關(guān)，血流減少，使組織氧分壓降低，耗氧量減少，氧化代謝受到抑制，從而使細(xì)胞內(nèi)能量?jī)?chǔ)備減少；由于心臟需氧量大、耗能多，一旦發(fā)生缺血缺氧，心肌細(xì)胞很快從有氧代謝轉(zhuǎn)為無(wú)氧糖酵解，產(chǎn)生ATP的能力極為低下(有氧代謝的1/18)，故缺氧可迅速引起心肌細(xì)胞能量代謝障礙。其后果一方面會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙，引發(fā)一系列代謝紊亂，同時(shí)還可增加細(xì)胞對(duì)繼發(fā)性損傷的敏感性，使細(xì)胞在缺血后再灌注容易發(fā)生損傷；另一方面，無(wú)氧糖酵解導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)酸中毒又可直接損害心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，能量代謝障礙還可造成心肌細(xì)胞某些基因、蛋白表達(dá)異常，同時(shí)缺氧也可使細(xì)胞內(nèi)鈣水平增加，Ca2+可激活磷脂酶，使游離脂肪從細(xì)胞和亞細(xì)胞器膜釋放增多，進(jìn)而激活花生四烯酸連鎖反應(yīng)，直接損傷細(xì)胞，也可通過(guò)產(chǎn)生大量自由基損傷細(xì)胞，最終引起細(xì)胞腫脹、壞死、凋亡等一系列細(xì)胞死亡過(guò)程〔4〕。

2.2細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng) 研究表明，心臟也是一個(gè)生成炎性介質(zhì)的潛在場(chǎng)所，炎癥細(xì)胞釋放的各種細(xì)胞因子通過(guò)不同的致炎途徑參與心力衰竭的發(fā)病過(guò)程〔5〕。研究顯示，在眾多炎性細(xì)胞因子中，腫瘤壞死因子(TNF)-α可能起核心作用〔6〕，它不僅介導(dǎo)內(nèi)毒素的多種生物學(xué)作用，而且通過(guò)誘生其他介質(zhì)協(xié)同作用，擴(kuò)大其生物學(xué)效應(yīng)，從不同環(huán)節(jié)參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)和組織損傷。也有研究顯示，在機(jī)體大量釋放的炎癥介質(zhì)中，TNF-α和白介素細(xì)胞(IL)-6是引起多種促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)失控性釋放的關(guān)鍵因素〔7〕。云偉等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)炎癥前細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)中性粒細(xì)胞在心肌內(nèi)的黏附、聚集并釋放可溶性介質(zhì)，導(dǎo)致心肌微血管的阻塞和心肌損傷加重；有研究提示持續(xù)高濃度的TNF-α可改變肌膜蛋白，破壞心肌細(xì)胞，損壞心肌，促進(jìn)和維持大量單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和殺傷性T淋巴細(xì)胞等向心肌浸潤(rùn)，導(dǎo)致心肌灶性壞死和纖維化〔9〕。IL-6通過(guò)一系列反應(yīng)也能促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放超氧陰離子、穿孔素及抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放一氧化氮(NO)等細(xì)胞毒物引起或加重心肌損傷〔10〕。心肌梗死發(fā)生后TNF-α釋放增加，而TNF-α又促進(jìn)IL-6的釋放，兩者協(xié)同促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，從而導(dǎo)致心肌損害。

2.3自由基介導(dǎo)的心肌細(xì)胞膜損傷 生理狀態(tài)下，氧自由基(OFR)在機(jī)體代謝過(guò)程中不斷產(chǎn)生，參與機(jī)體防御作用及某些生物活性物質(zhì)的合成；另一方面機(jī)體又不斷清除體內(nèi)過(guò)多的自由基，免于其對(duì)組織細(xì)胞的損害；OFR產(chǎn)生與消除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。但當(dāng)組織細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)，對(duì)OFR的清除功能降低或喪失，而OFR生成增多，一旦組織恢復(fù)血供和氧供則使OFR大量產(chǎn)生和堆積，以多種方式造成細(xì)胞急、慢性損傷?？梢?jiàn)，OFR的損傷作用是OFR產(chǎn)生和滅活失衡的結(jié)果〔11〕。研究表明〔12〕，OFR參與了細(xì)胞凋亡的發(fā)生，抗氧化劑可阻斷細(xì)胞凋亡，自由基可通過(guò)多種途徑引起細(xì)胞凋亡：激活p53基因，引起DNA損傷→活化多聚ADP核酸合成酶，引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)快速耗竭，ATP大量消耗；攻擊細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸→脂質(zhì)過(guò)氧化作用→細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞→增加細(xì)胞膜的通透性使Ca2+內(nèi)流增加→鈣超載；直接損害線粒體膜→通透性和膜電位改變；氧化應(yīng)激→活化轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、活化蛋白(AP)-1或其他酶→細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)增高〔13〕；同時(shí)，攻擊細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸的氧化產(chǎn)物(過(guò)氧羥基24碳四烯酸)→細(xì)胞凋亡；OFR引起心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)也是導(dǎo)致凋亡的重要因素〔14〕。此外，“氧化應(yīng)激→激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶→產(chǎn)生細(xì)胞膜發(fā)泡現(xiàn)象”、“心肌細(xì)胞溶酶體破壞釋放的大量的消化酶”等多種因素，均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，成為心肌損傷的重要因素。

2.4鈣超載引起的心肌細(xì)胞凋亡 Ca2+是體內(nèi)重要的第二信使，參與心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)，心肌細(xì)胞膜內(nèi)外Ca2+濃度的穩(wěn)定是維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)。Shen等〔15〕發(fā)現(xiàn)犬心臟冠狀動(dòng)脈短暫閉塞后復(fù)灌后可加速細(xì)胞內(nèi)Ca2+的積聚，并首次提出鈣超載學(xué)說(shuō)；研究〔16〕發(fā)現(xiàn)Ca2+通道阻滯劑可降低心臟缺血再灌注損傷，證明了鈣超載在缺血再灌注損傷中的作用。現(xiàn)已證實(shí)，休克晚期細(xì)胞內(nèi)鈣超載是細(xì)胞損傷不可逆發(fā)展的共同通路。鈣超載是導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的重要因素〔17〕，主要發(fā)生機(jī)制包括：激活鈣依賴性核酸內(nèi)切酶→降解DNA；Ca2+在ATP的配合下使DNA鏈?zhǔn)嬲埂┞逗诵◇w之間的連接區(qū)內(nèi)的酶切位點(diǎn)→DNA核酸內(nèi)切酶切割DNA；激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶→催化細(xì)胞內(nèi)肽鏈間的?；D(zhuǎn)移，在肽鍵間形成共價(jià)鍵，使細(xì)胞骨架蛋白分子間發(fā)生廣泛交聯(lián)→形成凋亡小體；激活NF-κB→加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)增加〔18〕；激活誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)→合成NO增多→DNA中嘌呤和嘧啶脫氨基→DNA突變和DNA鏈斷裂；此外，過(guò)高的NO可降低胞質(zhì)的pH，并抑制蛋白質(zhì)和核酸合成，增加p53表達(dá)及減少細(xì)胞ATP合成，NO的這些細(xì)胞毒性可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2.5內(nèi)毒素直接或間接的損傷作用 失血性休克后出現(xiàn)的腸源性細(xì)菌/內(nèi)毒素移位可直接或間接損傷心肌。研究表明〔19〕，膿毒癥患者中有40%～50%合并心功能不全。通過(guò)犬離體心臟實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)毒素能使冠脈血流減少，總冠狀血管阻力下降，其機(jī)制是由內(nèi)毒素對(duì)心肌的直接損傷導(dǎo)致的；內(nèi)源性或外源性細(xì)菌產(chǎn)生的大量?jī)?nèi)毒素可直接作用于心肌細(xì)胞，引起心肌細(xì)胞凋亡，其毒性與內(nèi)毒素劑量呈正比；內(nèi)毒素可損害心肌細(xì)胞的線粒體、肌漿網(wǎng)、肌膜等，導(dǎo)致生物膜受損、能量產(chǎn)生與利用障礙〔20〕。這些依據(jù)支持內(nèi)毒素對(duì)心肌具有直接的損傷作用。

同時(shí)，內(nèi)毒素還可造成心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂、鈣依賴性蛋白激酶激活，早期使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣水平上升，增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力；晚期出現(xiàn)的鈣超載引起心肌細(xì)胞凋亡，鈣敏感性下降導(dǎo)致心肌收縮減弱；內(nèi)毒素引起心肌細(xì)胞黃嘌呤氧化酶、iNOS產(chǎn)生增多，促心肌細(xì)胞的OFR生成和NO釋放增多，形成氧化應(yīng)激引起心肌細(xì)胞損傷〔21〕；內(nèi)毒素直接引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙、微血栓形成，使心肌持續(xù)處于低灌注狀態(tài)，氧攝取不足，導(dǎo)致線粒體呼吸功能障礙，當(dāng)持續(xù)缺血時(shí)間>5～7 min時(shí)，呼吸鏈就會(huì)發(fā)生不可逆的改變〔22〕；內(nèi)毒素激活Fas/Apo-1、TNF受體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體等，均可啟動(dòng)心肌凋亡信號(hào)通路〔23，24〕；而內(nèi)毒素引起心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，也是導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷的重要因素。

2.6休克腸淋巴液的毒性作用 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始關(guān)注淋巴系統(tǒng)在重癥休克發(fā)病學(xué)中的作用機(jī)制，提出了腸淋巴液是誘導(dǎo)器官損傷及功能障礙的關(guān)鍵因素〔25〕。針對(duì)休克腸淋巴液回流在重癥休克心肌損傷中進(jìn)行了系列研究，發(fā)現(xiàn)阻斷失血-脂多糖(LPS)二次打擊或失血性休克時(shí)的腸淋巴液回流，可降低炎癥反應(yīng)、減輕自由基損傷、減少組織細(xì)胞凋亡、抑制中性粒細(xì)胞扣押及細(xì)胞膜泵功能障礙，從而減輕心肌損傷〔14，26，27〕；引流休克腸淋巴液可提高休克大鼠的平均動(dòng)脈血壓，減輕心肌組織損傷，改善能量代謝與組織細(xì)胞膜泵活性〔28〕；將引流的休克腸淋巴液與原代培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞共孵育，可損傷心肌細(xì)胞并上調(diào)NF-κB活性，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)；其作用機(jī)制與休克腸淋巴液中過(guò)多的內(nèi)毒素及炎癥因子有關(guān)〔29〕。這些結(jié)果提示，休克腸淋巴液的毒性作用是導(dǎo)致休克后心肌損傷的重要因素，阻斷休克腸淋巴液回流對(duì)休克后的心肌損傷具有良好的干預(yù)作用。因此，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)腸淋巴途徑在危重病發(fā)展進(jìn)程中心肌損傷的研究〔30〕。

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