谷海飛 李 超

（昆明市兒童醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650228）

非甾體類抗炎藥在小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

谷海飛 李 超

（昆明市兒童醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650228）

術(shù)后疼痛是人體對組織損傷和修復(fù)過程的一種復(fù)雜的生理心理反應(yīng)。術(shù)后疼痛可以使患兒機(jī)體應(yīng)激性增高、代謝和氧耗增加、免疫功能下降、造成術(shù)后恢復(fù)延遲，因此，術(shù)后有效的鎮(zhèn)痛可以加快術(shù)后恢復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。兒童由于受語言表述限制，疼痛評估變得復(fù)雜化，且術(shù)后疼痛是一個(gè)涉及多學(xué)科的問題，單純的術(shù)后鎮(zhèn)痛很難涉及痛閾及量級的考察，因此，術(shù)后疼痛給臨床工作提出了挑戰(zhàn)。多個(gè)階段、多種途經(jīng)、多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的多模式鎮(zhèn)痛代表了小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)的主要發(fā)展方向。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是治療輕到中度疼痛的有效藥物，此外還有抗炎的作用，聯(lián)合使用NSAIDs能夠顯著增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。本文就NSAIDs在小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

非甾體類抗炎藥；小兒；術(shù)后鎮(zhèn)痛

多模式鎮(zhèn)痛就是聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或不同的鎮(zhèn)痛方法，通過多種機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，以獲得更好的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)使患兒并發(fā)癥或不良反應(yīng)降至最低。在多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)的指導(dǎo)下，NSAIDs在小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛中應(yīng)用越來越廣泛[1]。NSAIDs是一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等作用的藥物，這樣命名是為了把它們與抗炎的糖皮質(zhì)激素和非麻醉性阿片類鎮(zhèn)痛劑區(qū)別開來。

1 NSAIDs的作用機(jī)制

人體大多數(shù)組織中的磷脂都含有花生四烯酸，磷脂經(jīng)磷脂酶作用產(chǎn)生游離花生四烯酸，花生四烯酸經(jīng)過環(huán)氧化酶（COX）作用催化加入氧分子形成前列腺素。前列腺素是重要的炎性介質(zhì)，可以使痛覺神經(jīng)末梢增敏產(chǎn)生疼痛。NSAIDs鎮(zhèn)痛作用機(jī)制主要是通過在脊髓和外周抑制COX活性，干擾花生四烯酸代謝，阻止前列腺素合成，從而迅速減輕炎性介質(zhì)引起的炎性反應(yīng)，起到消炎鎮(zhèn)痛作用。

20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)COX有兩種同功酶：COX-1和COX-2。NSAIDs抑制COX-1可減少胃腸道、腎臟等部位生理性前列腺素的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致胃腸道和腎臟等部位的不良反應(yīng)。對COX-2的選擇性抑制，使炎癥組織前列腺素的產(chǎn)生減少，從而起到抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛作用。COX-2抑制劑鎮(zhèn)痛的機(jī)制包括外周和中樞兩方面：首先在外周損傷組織周圍消除導(dǎo)致疼痛的炎性因子，達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛；其次抑制中樞（脊髓后角和大腦）的COX-2上調(diào)，抑制中樞痛覺超敏，從而使患者對疼痛的感受減少[2]。這種機(jī)制有效的彌補(bǔ)了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛缺陷，在源頭上消除產(chǎn)生疼痛的因素，從而降低疼痛程度。隨著COX-2的發(fā)現(xiàn)，一些選擇性抑制COX-2、具有明顯鎮(zhèn)痛作用、且對胃腸道作用小的NSAIDs已經(jīng)問世，但其潛在的心血管危險(xiǎn)性逐漸被關(guān)注。近年研究發(fā)現(xiàn)COX-1和COX-2的作用并非是截然分開的，COX-1與COX-2之間存在著交和互補(bǔ)的功能。因此認(rèn)為NSAIDS由于抑制了COX-2而控制了炎癥和疼痛，抑制了COX-1導(dǎo)致了不良反應(yīng)是不全面的。

COX-3是新發(fā)現(xiàn)的COX的一個(gè)家族異構(gòu)酶，是由9號染色體上5.2 kb的轉(zhuǎn)錄單位編碼產(chǎn)生的，在大腦皮質(zhì)和心臟的含量較高。Cui等[3]認(rèn)為人COX-3內(nèi)含子-1存在2個(gè)莖一環(huán)結(jié)構(gòu)，可能在調(diào)節(jié)內(nèi)含子-1的剪接以及決定轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物種類中起作用。COX-3可被一些NSAIDs選擇性抑制，起到鎮(zhèn)痛作用。COX-3的功能作用及命名還存在不同觀點(diǎn)，但有關(guān)它在疼痛發(fā)生和鎮(zhèn)痛中的作用已成為研究熱點(diǎn)。COX-3將可能為臨床疼痛治療提供新的靶點(diǎn)。

2 NSAIDs在小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs治療小兒術(shù)后疼痛非常有效，特別是日間手術(shù)。和阿片類藥物不一樣，NSAIDs的使用不會(huì)產(chǎn)生長期依賴。NSAIDs用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要指征為：①中小手術(shù)后鎮(zhèn)痛；②大手術(shù)后與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用，減少阿片類的使用量；③治療PCA停用的殘留痛惡心嘔吐；④術(shù)前給藥，發(fā)揮其抗炎和抑制神經(jīng)系統(tǒng)痛覺敏化作用。

口服NSAIDs適用于輕、中度的疼痛，用這些藥還可避免阿片類藥物呼吸抑制、便秘、瘙癢、尿潴留等不良反應(yīng)。NSAIDs也可以成為家長和基層保健人員應(yīng)用簡單止痛類藥物，為許多日間手術(shù)患兒和住院患兒出院后的緩解疼痛提供幫助。對于中重度疼痛，NSAIDs可作為阿片類藥物的輔助鎮(zhèn)痛劑，NSAIDs和阿片類藥物有協(xié)同作用，提高鎮(zhèn)痛療效[4]，能將阿片類藥物的需求量降低50%[5]，可以減少單獨(dú)應(yīng)用阿片類藥物引起的不良反應(yīng)。

在所有現(xiàn)在使用的NSAIDs中，布洛芬是唯一不良反應(yīng)最少、安全證據(jù)最多的藥物。布洛芬的抗炎鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，使用方便，維持時(shí)間較長 （5～8 h），胃腸道不良反應(yīng)較小，6個(gè)月以上嬰幼兒使用效果較好。羅非昔布和尼美舒利是2種新型NSAIDs，抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，胃腸道不良反應(yīng)少而輕微。對乙酰氨基酚口服吸收迅速、完全，在體液內(nèi)分布均勻，大部分在肝臟代謝由于其不良反應(yīng)小，幾乎可以作為各類手術(shù)后疼痛治療的基礎(chǔ)藥物。酮咯酸是可以靜脈又可以口服的非甾體類抗炎藥，能有效的用于兒童術(shù)后鎮(zhèn)痛。如對于輸尿管膀胱吻合術(shù)，術(shù)后持續(xù)的泵注酮咯酸能夠提供有效的鎮(zhèn)痛[6]。但因影響血小板的劇集，有出血危險(xiǎn)，使用酮咯酸的時(shí)間不能超過5 d，以免發(fā)生消化性潰瘍和出血的危險(xiǎn)。阿司匹林是最古老經(jīng)典的藥物，因可能會(huì)導(dǎo)致Reye綜合征，現(xiàn)已很少用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛，主要用于低劑量預(yù)防心腦血管疾病。

超前鎮(zhèn)痛作為當(dāng)今術(shù)后鎮(zhèn)痛研究的熱點(diǎn)，主要是通過減少有害刺激傳人所導(dǎo)致的外周和中樞敏化，抑制神經(jīng)元可塑性變化，以達(dá)到減輕或消除術(shù)后疼痛的目的。因此，對于超前鎮(zhèn)痛的研究焦點(diǎn)，應(yīng)該從強(qiáng)調(diào)治療時(shí)間的術(shù)前鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)移到對于如何防止痛敏感狀態(tài)形成的保護(hù)性鎮(zhèn)痛方面來，以求取得完全的、長時(shí)間的、覆蓋術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的鎮(zhèn)痛手段。國外研究也表明：NSAIDs超前鎮(zhèn)痛可抑制前列腺素的早期產(chǎn)生，削弱痛覺過敏，減輕手術(shù)相關(guān)炎癥，并與阿片類藥物協(xié)同鎮(zhèn)痛，減少阿片類藥物的應(yīng)用，將鎮(zhèn)痛效果維持、延伸至術(shù)后炎癥階段。NSAIDs還可以將阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用放大，并且常規(guī)劑量的NSAIDs持續(xù)應(yīng)用就可以達(dá)到更穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，使患者能免除不必要的痛苦，提高其滿意度[7]。

需要注意的是對于小兒這樣一個(gè)特殊的群體，首先是要對患兒進(jìn)行正確的疼痛評估[8]。研究已經(jīng)證實(shí)：只有及時(shí)、正確評估疼痛，并據(jù)此適時(shí)調(diào)整治療，才能達(dá)到真正控制疼痛的目的[9，10]。

3 NSAIDs的不良反應(yīng)

3.1 胃腸道損傷：這是NSAIDs最常見的不良反應(yīng)，可以使胃激惹和引起胃出血，甚至穿孔。有研究顯示，在NSAIDs使用人群中，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為25%，其中發(fā)生嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥（胃穿孔、胃出血、胃潰瘍）的概率為2%～4%[11]，與無消化道潰瘍史者相比，有潰瘍史者的上消化道出血發(fā)生率可高出12.5倍，聯(lián)合用藥種類、用藥劑量均可對NSAIDs的藥物安全性產(chǎn)生影響[12]。同時(shí)，有研究顯示，NSAIDs相關(guān)性胃腸道損害并上消化道出血更多見于老年人，主要原因是老年人血管彈性差、不易止血、肝腎功能減退致使藥物代謝及清除能力下降[13]。食道和胃腸道手術(shù)患兒不宜應(yīng)用。高風(fēng)險(xiǎn)的患兒，聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑）和H2受體拮抗劑可以降低胃腸道風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 對血液系統(tǒng)影響：研究報(bào)告指出，NSAIDs有增加術(shù)后出血、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此，6個(gè)月以下的嬰兒及對NSAIDs過敏、肝腎功能障礙、消化道潰瘍、有凝血功能障礙的不宜使用[14，15]。

3.3 腎臟損害：NSAIDs抑制前列腺素介導(dǎo)的腎功能[16]，使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率降低，特別是對于合并腎臟疾病和脫水的患兒。NSAIDs導(dǎo)致急慢性腎衰的資料不一致，用NSAIDs的總危險(xiǎn)度比未用者增加2.1倍。NSAIDs不能與有腎臟毒性的藥物合用。

3.4 肝臟損害：幾乎所有的NSAIDs均可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。有研究顯示，用NSAIDs患者肝病的危險(xiǎn)度為未用NSAIDs者的2.3倍。對乙酰氨基酚大劑量長期使用可致嚴(yán)重肝毒性。王臨旭等[17]報(bào)道1例9歲男性患兒，因患類風(fēng)濕病用腸溶阿司匹林治療效果不佳，改服尼美舒利50 mg，1天2次，死于肝功能衰竭（hepatic failure）。

3.5 其他不良反應(yīng)：動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)大劑量NSAIDs可影響骨發(fā)育，因此不建議小兒長時(shí)間大劑量使用此類藥物；因?yàn)镹SAIDs可使白三烯增加，可加重哮喘，對有哮喘史的兒童，必須確定以前安全使用過NSAIDs方可使用；重癥哮喘患兒禁用NSAIDs；流行病學(xué)調(diào)查表明，服NSAIDs變態(tài)反應(yīng)的危險(xiǎn)度為未服NSAIDs者的2倍；對于新生兒，NSAIDs可能影響腦和肺的血流調(diào)節(jié)，故不推薦使用。NSAIDs還可出現(xiàn)中暑神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、頭暈、耳聾、耳鳴等。

4 小 結(jié)

NSAIDs是臨床鎮(zhèn)痛、抗炎治療的有效藥，同時(shí)也產(chǎn)生許多不良反應(yīng)。今后尚需進(jìn)一步研究NSAIDs的藥理作用、術(shù)后疼痛與鎮(zhèn)痛的機(jī)制、探索不同手術(shù)、不同患兒的用藥種類、用藥劑量、給藥途經(jīng)、給藥時(shí)間以及最佳的藥物組合，最大程度地減少或預(yù)防NSAIDs所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，減少其對人體造成的損害，努力達(dá)到最佳的鎮(zhèn)痛效果。

[1] Ben-David B,Swanson J,Nelson JB,et a1.Multimodal anlagesia for radical prostatectomy providse better analgesia and shorten hospital stay[J].J Clin Anesthe,2007,19(4):264-268.

[2] Reuben SS,Ekman EF,Raghunathan K,et al.The effect of cyclooxygenase-2 inhibition on acute and chronic donor-site pain after spinal-fusion surgery[J].Reg Anesth Pain Med,2006,31(1):6-13.

[3] Cui JG,Kuroda H,Chandrasekharan NV,et a1.Cyclooxygenase-3 gene expression in Alzheimer hippocampus and in stressed human neural cells[J].Neurochem Res,2004,29(9):1731-1737.

[4] Straube S,Derry S,McQuay HJ,et al.Effect of preoperative Cox-II-selective NSAIDs (coxibs) on postoperative outcomes: a systematic review of randomized studies[J].Acta Anaesthesiol Scand,2005,49(5):601-613.

[5] Philip BK,Reese PR,Burch SP.The economic impact of opioids on Postoperative pain management[J].J Clin Anesth,2002,14(5):354-364.

[6] Jo YY,Hong JY,Choi EK,et al.Ketorolac or fentanyl continuous infusion for post-operative analgesia in children undergoing ureteroneocystostomy[J].Acta Anaesthesiol Scand,2011,55(1)54-59.

[7] Diaz G,Flood P.Strategies for effective postoperative pain management[J].Minerva Anestesiol,2006,72(3):145-150.

[8] American Academic of Pediatrics and American Pain Society (AAP and APS).The assessment and management of acute pain in infants,children,and adolescents[J].Pediatrics,2001,108(3):793-797.

[9] RAWAI N.Acute pain services revisited-good from far.far from good?[J].Reg Anesth Pain Med,2002,27(2):117-121.

[10] Stamer UM,Mpasios,Stüber F,et a1.A survey of acute pain services in Germany and discussion of international survey data[J].Reg Anesth Pain Med,2002,27(2):125-131.

[11] 張念森.非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].中國藥物評價(jià),2013,30(1):37-38.

[12] 朱建洪.小議非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)和應(yīng)對策略[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2012,10(21):146.

[13] 劉玉山.非甾體抗炎藥致上消化道出血的臨床分析[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2013(1):232-233.

[14] Vitale MG,Choe JC,Hwang MW,et a1.Use of ketomlac tromethamine in children undergoing scoliosis surgery ,an analysis of complications [J].Spine J,2003,3(1):55-62.

[15] Kokki H.Nonsteroidal anti-inflammatory for postoperative pain: a Focus on children[J].Pediatri Drugs,2003,5(2):103-123.

[16] 李勇.非甾體類抗炎藥作用機(jī)制及不良反應(yīng)分析[J].臨床合理用藥雜志,2012,5(7A):112-113.

[17] 王臨旭,王九平,黃長形.尼美舒利致兒童急性重型肝炎死亡[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2007,9(2):130-131.

R978.1

A

1671-8194（2014）28-0084-02