楊 夢 胡 艷

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045）

膽道閉鎖術(shù)后中藥干預(yù)治療的研究進(jìn)展*

楊 夢 胡 艷△

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045）

膽道閉鎖術(shù)后 中藥治療 綜述

△通信作者

膽道閉鎖（BA）是發(fā)生于嬰兒時期的一種先天性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性破壞性膽道炎癥病變，導(dǎo)致肝內(nèi)外膽道不同程度的纖維化閉鎖，最終導(dǎo)致肝硬化［1-3］。臨床表現(xiàn)為黃疸、陶土樣大便、尿色加深、凝血功能障礙等，年齡超過3個月者可伴有肝脾腫大，腹水、生長發(fā)育受限等［1］。亞洲地區(qū)發(fā)病率較高，發(fā)生率約1/5000活產(chǎn)兒［4］，歐美地區(qū)發(fā)病率相對低，發(fā)生率約1/15000～19000活產(chǎn)兒［1］。本病自然病死率可達(dá)100%，嚴(yán)重威脅嬰幼兒的生命安全。目前本病的治療主要采用外科手術(shù)及術(shù)后中藥干預(yù)治療，延緩了肝纖維化的進(jìn)展程度，提高了膽道閉鎖患兒的生存率?，F(xiàn)就其近年相關(guān)研究綜述如下。

1 病 因

BA病因目前仍未明確，現(xiàn)認(rèn)為是多種因素共同作用的最終結(jié)果，表現(xiàn)為硬化性閉塞性膽道病變?？赡艿牟∫虬ㄏ忍爝z傳因素、感染因素、炎癥、免疫反應(yīng)、母體因素、血管因素等［1-3，5-7］。 其中更多的研究發(fā)現(xiàn)，膽道閉鎖患兒有很高的巨細(xì)胞病毒（CMV）感染率［8-9］，使人們推測CMV感染可能與BA發(fā)病有關(guān)。Fischler等報道膽道閉鎖患兒CMV活動性感染率高達(dá)50.0%［10］，王瑋等進(jìn)一步證實膽道閉鎖患兒血清中CMV活動性感染率高達(dá)64.8%［11］。但CMV的高感染率或活動性感染率只能提示先天或圍產(chǎn)期CMV感染與BA有一定的相關(guān)性，并不能證明其發(fā)病呈因果關(guān)系。另外已知CMV對肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞具有很高的親和性，但其對肝外膽管上皮損傷程度是否足以導(dǎo)致BA并不清楚。

2 治 療

2.1 BA手術(shù)治療方面的研究 根據(jù)近端膽道梗阻水平，BA分為3型：Ⅰ型（5%）閉鎖水平在膽總管，閉鎖近端常有囊腫結(jié)構(gòu)；Ⅱ型（2%）閉鎖水平在肝總管；Ⅲ型（＞90%）為肝外膽道全部閉鎖，肝門部為纖維化實性結(jié)構(gòu)。以往將Ⅰ、Ⅱ型作為可治型，Ⅲ型為不可治型，直到19世紀(jì)50年代日本學(xué)者M(jìn)orio Kasai發(fā)明肝門空腸Roux-en-Y吻合術(shù)（Kasai術(shù)）治療Ⅲ型BA。Kasai術(shù)后的存活率不斷提高。如未經(jīng)手術(shù)治療，50%～80%患兒死于 1 歲，90%～100%患兒死于 3 歲［12］。

2.2 BA術(shù)后存在的問題 手術(shù)本身雖可以延長患兒的生命，但不能治愈BA。由于術(shù)后可能發(fā)生諸多并發(fā)癥，如反復(fù)發(fā)生的膽管炎及仍未停止的肝纖維化進(jìn)程，使遠(yuǎn)期療效仍不能令人滿意。大多數(shù)患兒逐漸發(fā)生肝纖維化、門脈高壓、肝硬化，仍需要肝移植，因BA而進(jìn)行肝移植的患兒，占肝移植的40%～50%［13］。隨著肝移植的廣泛開展及BA綜合治療的應(yīng)用，BA患兒的預(yù)后不斷改善。5年Kasai術(shù)后患兒自肝生存率為30%～60%，約20%患兒可自肝存活至成年［14］，5年肝移植術(shù)后患兒生存率 85%～98%［15］，5 年總體生存率約 90%［14］。 在我國具體國情下，肝移植尚不能普及，因此Kasai術(shù)后對患兒進(jìn)行中西醫(yī)調(diào)治以達(dá)延緩甚至終止疾病的水平，成為目前治療本病的關(guān)鍵。多項研究表明應(yīng)用中藥對膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒進(jìn)行干預(yù)治療，對提高患兒的生存率及生活質(zhì)量具有重大意義［16］。BA術(shù)后的內(nèi)科治療及中藥調(diào)理可延緩病情進(jìn)展，延長自體肝存活時間。本病屬中醫(yī)學(xué)之“黃疸”、“胎黃”、“癥積”等范疇。中藥治療主要抓住退黃、防治膽管炎、減緩肝纖維化進(jìn)程這 3 個環(huán)節(jié)［17］。

3 BA術(shù)后中藥干預(yù)治療方面的研究

3.1 中藥干預(yù)治療應(yīng)用于BA術(shù)后退黃方面的研究許華教授認(rèn)為本病病機(jī)為患兒先天稟賦元陽不足，在胎中、產(chǎn)時或產(chǎn)后感染濕熱邪毒，導(dǎo)致臟腑功能紊亂，肝膽疏泄失職，膽汁外溢而發(fā)黃疸；病位在脾、腎、肝膽，正氣虧虛為發(fā)病之根本，致病之邪主要為濕、瘀；病性為虛實夾雜；主要治療原則為扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施、調(diào)養(yǎng)正氣；在疾病早期或術(shù)后初期仍有濕熱之邪，可表現(xiàn)為陽黃，中藥治法為清熱化濕、行氣活血，兼顧溫腎健脾扶正；后期濕濁不化，寒濕阻滯、氣滯血瘀，表現(xiàn)為陰黃或癥積，治法以溫腎健脾，化瘀消癥為主，兼顧行氣化濕；治療常用茵陳蒿等化濕退黃，附子、干姜等溫腎陽，黃芪或人參、茯苓、白術(shù)之類健脾，以木香、砂仁或陳皮等行氣溫中。厚樸對治療腹脹大患兒療效顯著，對肝脾大、質(zhì)地較硬有肝纖維化患兒，擅用鱉甲等軟堅散結(jié)、滋腎潛陽，臨床收到良好療效［18］。日本學(xué)者對33例BA術(shù)后患兒為治療對象，探討了中藥方劑與西藥并用的治療效果，結(jié)果顯示未用中藥組的轉(zhuǎn)氨酶長期持續(xù)呈高值，而小柴胡湯組幾乎所有病例的轉(zhuǎn)氨酶均下降；在此基礎(chǔ)上加用茵陳蒿湯使黃疸消退速度加快，而且可見黃疸完全消退的病例［19］。

3.2 中藥干預(yù)治療防治BA術(shù)后膽管炎方面的研究柳靜等對28例BA患兒術(shù)后中藥內(nèi)科干預(yù)治療進(jìn)行分組對照研究，術(shù)后均進(jìn)行2周的預(yù)防性抗生素治療，長期應(yīng)用保肝利膽藥物熊去氧膽酸 10 mg/（kg·d）、葡醛內(nèi)酯150 mg/d口服治療，治療過程中加用中藥湯劑為治療組，未加用中藥湯劑為對照組［20］。以無其他原因的發(fā)熱且體溫＞38.5℃、血清膽紅素升高、大便顏色轉(zhuǎn)淡為膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)生膽管炎時予頭孢，加用注射用頭孢曲松鈉（50 mg/kg）靜脈滴注至體溫正常后繼續(xù)用頭孢克肟顆粒1～3 mg/kg，口服1周。中藥治療原則為健脾利濕、疏肝利膽、活血通絡(luò)，處方：生麥芽、茵陳蒿、金錢草、通草、黃柏、丹參、澤蘭、云苓、白術(shù)、木香、大腹皮。另將等量的青黛、血竭、琥珀、明礬研磨后隨湯劑沖服。觀察黃疸消退情況，膽管炎發(fā)生次數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18例治療組患兒門診隨訪2～6個月，14例自體肝存活＞3個月者中7例肝功能輕度異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶在70 IU/L左右，有肝纖維化，但無明顯脾功能亢進(jìn)；對照組隨訪6個月，2例無黃疸存活，5例黃疸未消退，2例放棄治療，1例死亡。作者提出BA術(shù)加用中藥有利于黃疸的消退，對膽管炎的治療有協(xié)同作用，可作為BA術(shù)后患兒利膽保肝治療方法之一［21-22］。

3.3 中藥干預(yù)治療減緩肝纖維化方面的研究 賴東蘭等對40例術(shù)后患兒進(jìn)行分組對照研究，對照組予預(yù)防性抗生素（包括使用頭孢哌酮或亞胺培南，有真菌感染者加用氟康唑），胰高血糖素1 mg肌肉注射，連用3 d后改每周1次；地塞米松2～3 mg，靜脈滴注，每日1次，連用 1 周；熊去氧膽酸 10 mg/（kg·d）口服，1～2 年以上；肝泰樂 50 mg，每日 3次，口服，持續(xù) 1～2年以上。治療組在與對照組相同治療的基礎(chǔ)上加用以下治療：術(shù)后3 d靜脈滴注川芎嗪3～5 mg/kg，每日1次，持續(xù)2周以上；中藥治療以健脾化濕、溫陽活血為主，方用扶正通閉方：黃芪、茯苓、丹參、赤芍、蒼術(shù)各7 g，白術(shù)、制附子、當(dāng)歸、郁金各 5 g，茵陳蒿 15 g，香附 2 g，生地黃10 g，山楂8 g，干姜、甘草各3 g。結(jié)果顯示，川芎嗪聯(lián)合健脾化濕、溫陽活血中藥治療BA Kasai術(shù)后患兒，可加快黃疸消退，改善肝功能，減少膽管炎發(fā)作次數(shù)，提高患兒的生活質(zhì)量［23］。且近年來研究表明，川芎嗪防治肝纖維化能有效地降低肝纖維化的指標(biāo)，其作用機(jī)制與其有行氣、活血、化瘀、改善肝內(nèi)微循環(huán)功能有直接關(guān)系［24-26］。

4 預(yù) 后

BA的預(yù)后受多重因素影響，如何盡早對其病程及預(yù)后做出準(zhǔn)確平判斷，是近年研究的熱點之一［27-30］。中藥干預(yù)治療BA術(shù)后療效肯定，不良反應(yīng)少，配合西藥以保肝退黃，兩者相輔相成，可明顯提高患兒的生活質(zhì)量。中西醫(yī)結(jié)合治療BA術(shù)后前瞻性的大樣本的對照研究仍較少。中藥與術(shù)后黃疸的消退、膽汁淤積的改善、肝功能的恢復(fù)和肝纖維化延緩的關(guān)系的研究和中藥治療BA術(shù)后遠(yuǎn)期療效隨訪的研究值得進(jìn)一步探討。

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R657.4+4

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北京市中醫(yī)藥科技項目（JJ2010-07）

2014-01-16）