文 果 鄧奕輝 劉文華

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410007）

急性腦梗死與MCP-1、NF-κB相關(guān)性的研究進(jìn)展*

文 果 鄧奕輝 劉文華

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410007）

急性腦梗死 MCP-1 NF-κB

腦梗死（ACI）又稱缺血性腦卒中，是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死和軟化［1］。中醫(yī)學(xué)稱之為“中風(fēng)”。急性缺血性卒中是危害人類生命與健康的常見病和多發(fā)病，我國每年的新發(fā)患者超過200萬人，且發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。因此深入研究其發(fā)病機(jī)制以及與疾病發(fā)生的相關(guān)因素尤為重要［2］。缺血性腦卒中的病理過程十分復(fù)雜，研究表明，能量耗竭、興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性作用、自由基的毒性作用、梗死灶周邊半暗帶去極化、鈣超載、神經(jīng)元凋亡調(diào)控基因的表達(dá)及炎癥反應(yīng)等在缺血缺氧腦損傷中發(fā)揮了重要的作用［3-5］。近年來，炎癥反應(yīng)在腦缺血及再灌注損傷中受到關(guān)注。本文就炎癥反應(yīng)的主要炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）與腦梗死的相關(guān)性作綜述如下。

1 急性腦梗死與MCP-1 相關(guān)性的研究

1.1 MCP-1結(jié)構(gòu)及MCP-1的功能 MCP-1是從兔肺泡巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的一種肽段，由76個氨基酸殘基組成，屬于C-C趨化因子亞族（β亞族）。MCP-1是一種單核細(xì)胞趨化活化因子，在正常腦組織中表達(dá)水平極低，在損傷、缺血、缺氧等情況下，腦內(nèi)多種細(xì)胞可表達(dá)MCP-1。MCP-1主要作用于單核或巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，它不僅可以誘導(dǎo)、趨化、激活單核或巨噬細(xì)胞，引發(fā)炎性反應(yīng)，還能夠提高單核細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生［6］。研究發(fā)現(xiàn)MCP-1在急性腦血管病的患者血清中顯著升高，在缺血再灌注過程引發(fā)的炎性反應(yīng)損傷中起了十分重要的作用。

1.2 急性腦梗死與MCP-1相關(guān)性 Reynolds用ELISA法檢測了超過50種蛋白生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示MCP-1是最有預(yù)測價值的生物標(biāo)志物之一［7］。方芳等用不同指標(biāo)組合診斷腦卒中的敏感性和特異性，證實(shí)MCP-1等蛋白組成的診斷標(biāo)志組診斷發(fā)病6 h內(nèi)腦梗死的敏感度為92．31%，特異度均為91．11%，有助于腦卒中的早期診斷［8］。汪翔等發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者血清MCP-1 水平升高，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)［9］；MCP-1水平對急性腦梗死患者發(fā)病半年內(nèi)的預(yù)后有一定提示意義。Andrea Flex等研究腦卒中史與炎性因子基因多態(tài)性的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)MCP-1啟動子區(qū)A-2518G基因多態(tài)性與腦卒中史相關(guān)［10］。國內(nèi)學(xué)者也得到了相似結(jié)果，他們從MCP-1基因水平為腦梗死的診斷、干預(yù)及治療提供了新的思路［11-13］。李力仙等觀察亞低溫對大鼠腦缺血再灌注后缺血核心區(qū)皮質(zhì)內(nèi)MCP-1 mRNA表達(dá)的影響后認(rèn)為，抑制MCP-1 mRNA的表達(dá)可能是亞低溫減輕腦缺血再灌注損傷，發(fā)揮腦保護(hù)作用的重要途徑之一［14］。高建英等研究發(fā)現(xiàn)塞來昔布可通過降低炎性因子MCP-1的含量而減小腦缺血再灌注后腦組織損傷［15］。此外學(xué)者研究某些藥物治療腦梗死時發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制與能降低MCP-1水平有關(guān)［16-19］。

綜上所述，MCP-1水平在急性腦梗死后顯著升高，參與了腦損傷后的炎癥反應(yīng)過程，可用來作為AIS的預(yù)測、診斷、治療及預(yù)后的敏感指標(biāo)，成為藥物治療的新靶點(diǎn)。

2 NF-κB與腦梗死的相關(guān)性研究

2.1 NF-κB的結(jié)構(gòu)和功能 核因子κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）是首先從B淋巴細(xì)胞核提取物中檢測到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異結(jié)合的蛋白因子。NF-κB屬NF-κB/Rel家族蛋白的一員，NF-κB 是由 p50，p52，p65（RelA），RelB，c-Rel 5個亞單位組成的異源或同源二聚體，而腦中NF-κB主要由p5和p65兩亞單位組成。NF-κB廣泛存在于細(xì)胞中，具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，能和某些基因啟動子區(qū)固定核甘酸序列（即κB位點(diǎn)）結(jié)合而啟動基因轉(zhuǎn)錄。正常情況下，NF-κB與其抑制性蛋白（inhibitor κB，IkB）結(jié)合，無活性而滯留于細(xì)胞漿中，不具有轉(zhuǎn)錄活性。胞外刺激信號包括缺血缺氧、Ca2+超載、氧自由基、TNF-α、IL-1，能引起系列反應(yīng)，促使NF-κB與IκB解離，NF-κB被激活，進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因κB位點(diǎn)結(jié)合，迅速誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

2.2 NF-κB與腦梗死的相關(guān)性 有研究表明，缺血區(qū)NF-κB陽性細(xì)胞表達(dá)于梗死后6 h開始增多，48 h達(dá)高峰，持續(xù)至7 d［20］。洪荔枝采用原代培養(yǎng)大腦皮層神經(jīng)元氧糖剝奪（OGD）方法，建立腦缺血的細(xì)胞模型檢測到細(xì)胞核NF-κB p65的表達(dá)水平在3 h開始上升，12 h達(dá)到峰值，24 h又開始下降［21］。越來越多的研究表明，腦梗死后NF-κB在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，與其調(diào)控的細(xì)胞因子一起參與炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡等生物進(jìn)程［22-24］。因此從分子水平上阻斷NF-κB的損傷作用，充分發(fā)揮其保護(hù)作用，有望成為腦損傷的臨床治療的一個新思路。已有研究表明通過抑制IκB磷酸化［25］和應(yīng)用藥物抑滯 NF-κB 活化［26］的方法能顯著減少模型動物的缺血體積。張琪等也認(rèn)為抑制NF-κB能夠減輕缺血后腦損傷，其機(jī)制可能通過抑制腦缺血后炎性反應(yīng)起作用［27］。王鵬等在探討IP（缺血后處理）對大鼠局灶性腦缺血再灌注的影響時，發(fā)現(xiàn)IP可下調(diào)NF-κB的表達(dá)，減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷，改善神經(jīng)功能［28］。楊華林等證實(shí)?；撬釋Υ笫缶衷钚阅X缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，該作用與其抑制NF-κB的激活，減輕神經(jīng)細(xì)胞損害有關(guān)［29］?？琢⒓t等用電針抑制NF-κB活化可以減輕腦缺血再灌注時的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［30］。

綜上所述，急性腦梗死后NF-κB水平顯著升高，它參與了腦損傷后的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程，對腦梗死的早期診斷和干預(yù)治療等具有重要意義。NF-κB在腦損傷時同時具有保護(hù)作用，如何將NF-κB的水平控制在最合適范圍之內(nèi)，使其達(dá)到在腦損傷中雙重作用的新“平衡點(diǎn)”有待做深入研究；腦損傷后藥物干預(yù)機(jī)制與NF-κB表達(dá)的變化規(guī)律的相關(guān)性有待進(jìn)一步闡明。

3 結(jié) 語

近年來，急性腦梗死的機(jī)制研究較多，其中炎癥反應(yīng)在缺血性腦卒中后神經(jīng)功能損傷中的重要作用己被許多研究所揭示［31］，但對其干預(yù)的方法缺少創(chuàng)新.如何找到干預(yù)缺血性卒中較好的靶點(diǎn)，有待更深入的研究。筆者認(rèn)為，MCP-1和NF-κB有望成為腦保護(hù)的藥理學(xué)靶點(diǎn)，為腦損傷的臨床治療提供新思路。

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