雷 慧，戴 華，郭繼忠

失血性休克是臨床常見的急危重癥，以有效循環(huán)血量減少、微循環(huán)障礙、組織低灌注為主要特征［1］。心肌收縮功能(myocardial contractile function)是維持血流動力學(xué)、保證組織灌流的中心環(huán)節(jié)，其功能是否完好對于失血性休克患者的轉(zhuǎn)歸具有重要意義［2］。在失血性休克的發(fā)展進程中常出現(xiàn)心率減慢，平均動脈壓和左室內(nèi)壓最大變化速率、左室收縮壓顯著下降，表現(xiàn)為心肌收縮功能障礙［3］;同時，周學(xué)武等［4］研究表明，休克后大鼠離體乳頭肌收縮力和離體心臟血流動力學(xué)指標(biāo)隨著休克時間延長而逐漸降低。由于失血性休克后心肌收縮功能障礙是加重微循環(huán)障礙、導(dǎo)致器官低灌注、加重組織細胞損傷的關(guān)鍵因素，因此其是引起重癥休克患者死亡的重要因素［5－6］?？梢姡绾渭m正心肌收縮功能障礙，恢復(fù)心泵功能，是休克救治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［2］。為此，深入探索休克后心肌收縮功能障礙的發(fā)生機制，對于尋找新的干預(yù)措施、防治重癥休克及其引起的多器官功能障礙綜合征 (multiple organ dysfunction syndrome，MODS)或多器官衰竭 (multiple organ failure，MOF)具有重要的理論意義和實用價值。鑒于鈣無論在平滑肌、骨骼肌或心肌的收縮活動中均起著重要作用，本文重點闡述失血性休克心肌收縮功能障礙的鈣調(diào)節(jié)機制。

1 鈣在心肌收縮中的作用

Ca2+在心肌興奮過程中的電活動與機械收縮間起耦聯(lián)作用［7］。肌鈣蛋白 (troponin，Tn)是存在于心肌細胞內(nèi)的一種調(diào)節(jié)蛋白，由肌鈣蛋白C(TnC)、肌鈣蛋白T(TnT)和肌鈣蛋白I(TnI)三個亞單位組成。TnC是與Ca2+結(jié)合的受體，TnT是與原肌球蛋白結(jié)合的亞單位，TnI是抑制性亞單位，是心肌的結(jié)構(gòu)蛋白，僅存在于心肌肌原纖維細肌絲上，具有器官特異性，可抑制肌球蛋白與肌動蛋白結(jié)合，阻止肌肉收縮。TnI有兩種存在方式，約97%以TnI－TnC復(fù)合物形式存在于心房肌和心室肌細胞的胞質(zhì)中，約3%TnI游離于心肌細胞的胞質(zhì)中，在心肌細胞膜完整狀態(tài)下，TnI不能透過細胞膜進入血循環(huán)［8］。

心肌細胞除極化時，Ca2+從心肌細胞外轉(zhuǎn)移到心肌細胞胞質(zhì)中，同時肌質(zhì)網(wǎng)也釋放Ca2+進入胞質(zhì)，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度迅速升高，出現(xiàn)鈣火花;TnC迅速與Ca2+結(jié)合，使TnC和TnI的構(gòu)型發(fā)生變化，導(dǎo)致TnI與肌動蛋白解離;肌球蛋白旋轉(zhuǎn)到肌動蛋白兩條螺旋狀鏈的深溝中，暴露肌動蛋白受點，并與肌球蛋白頭部接觸，形成橫橋，肌球蛋白球部的三磷腺苷(ATP)酶作用于ATP，釋放能量，肌動蛋白與肌球蛋白結(jié)合引起收縮［9］。隨后，Ca2+重新轉(zhuǎn)移至胞外并部分被肌質(zhì)網(wǎng)攝取，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度下降，TnC和TnI構(gòu)型恢復(fù)，TnI與肌動蛋白重新結(jié)合，使肌球蛋白從肌動蛋白的深溝中移出，肌動蛋白受點再次被掩蓋，肌動蛋白與肌球蛋白重新解離，解除橫橋，心肌細胞出現(xiàn)舒張［10］?？梢姡珻a2+在心肌細胞的收縮與舒張中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，凡是引起心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度異常或Ca2+與TnC結(jié)合失常的因素，均可導(dǎo)致心肌收縮功能障礙［11－12］。

2 鈣依賴途徑在失血性休克后心肌收縮功能障礙中的作用

失血性休克后，由于心肌細胞膜上的L－型鈣通道 (L－Ca)蛋白活性降低、Ryanodine受體 (RyR)過度磷酸化、肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵活性降低，導(dǎo)致心肌細胞鈣內(nèi)流與肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放減少，使心肌細胞內(nèi)游離鈣離子濃度(［Ca2+］i)降低，引起心肌細胞興奮－收縮耦聯(lián)障礙，導(dǎo)致心肌收縮功能降低［13］，此為心肌收縮的鈣依賴途徑［14］。隨著休克發(fā)展，心肌細胞膜、肌質(zhì)網(wǎng)膜、線粒體膜等生物膜損傷、Na+/Ca2+交換蛋白反向轉(zhuǎn)運增強［15］以及心肌細胞能量代謝障礙導(dǎo)致的Ca2+－ATPase活性低下［16］等諸多因素，導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)［Ca2+］i不但沒有減少，反而升高，甚至出現(xiàn)鈣超載現(xiàn)象，但此時心肌細胞收縮功能并未增強，仍然降低，因此考慮是否存在其他機制參與休克心肌收縮功能障礙的發(fā)生。Ono等［17］研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白 (calmodulin，CaM)結(jié)合力是引起心肌細胞興奮－收縮耦聯(lián)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，失血性休克后心肌細胞CaM表達降低應(yīng)該是心肌收縮功能障礙的重要因素，以上調(diào)心肌細胞CaM表達為干預(yù)措施，可能有利于保護失血性休克后的心肌收縮功能。

3 鈣敏感途徑在失血性休克后心肌收縮功能障礙中的作用

除CaM活性下降引起的心肌細胞興奮－收縮耦聯(lián)障礙外，重度休克的心肌細胞收縮蛋白對鈣的敏感性下降［18］。有研究表明，重癥休克晚期患者TnI與TnC磷酸化水平均出現(xiàn)了顯著降低，分別為正常水平的 46% 和 41%［19－20］。而 Tn與鈣的結(jié)合能力是決定心肌細胞鈣敏感性的中心環(huán)節(jié)，Tn磷酸化水平是影響二者結(jié)合能力的關(guān)鍵因素［18］，也是導(dǎo)致心肌收縮功能障礙的重要因素，提示心肌細胞鈣敏感性降低同樣在失血性休克后心肌收縮功能障礙的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。結(jié)合小G蛋白家族Rho、Rac是導(dǎo)致Tn磷酸化的關(guān)鍵蛋白這一理論基礎(chǔ)［21－22］，李濤等［23］發(fā)現(xiàn)，失血性休克后心肌組織Rho激酶呈逐漸下降趨勢，Rho激酶激動劑可提高心肌鈣敏感性，從而提升心肌收縮性、改善心肌動力學(xué)指標(biāo)，提示Rho/Rho激酶參與了重癥休克后心肌收縮性的調(diào)節(jié);此外，有研究顯示，血管緊張素－Ⅱ (Ang－Ⅱ)可增加由高鹽喂食引起的心力衰竭大鼠心肌細胞的Rho激酶活性，能進一步增加心肌細胞的鈣敏感性［24－26］。提示Rho激酶可能通過調(diào)節(jié)心肌的鈣敏感性而調(diào)節(jié)心肌收縮功能。因此，以提高失血性休克后心肌細胞Rho激酶的活性為干預(yù)措施，有利于心肌收縮功能的恢復(fù)。

4 腸淋巴液回流在失血性休克后心肌收縮功能障礙中的作用

隨著對失血性休克后器官損傷發(fā)生機制研究的深入，學(xué)者們開始關(guān)注淋巴途徑在失血性休克發(fā)展進程中的作用，認為腸淋巴液回流是失血性休克器官損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［27－28］。針對腸淋巴液回流的研究表明，失血性休克后的腸淋巴液回流是心肌損傷的重要因素，結(jié)扎腸系膜淋巴管或引流休克腸淋巴液均可減輕心肌的組織學(xué)損傷，可提高休克大鼠的平均動脈血壓，其機制涉及降低氧化應(yīng)激與一氧化氮合成等作用［29－30］，提示腸淋巴途徑參與了失血性休克后心肌收縮功能障礙的發(fā)生。多項研究表明，腸淋巴管結(jié)扎可提高失血性休克后左室內(nèi)壓最大變化速率、左室收縮壓;將休克腸淋巴液灌流至正常大鼠的離體心臟，降低了左室內(nèi)壓最大變化速率、左室收縮壓，同時降低了離體心臟對Ca2+的反應(yīng)性;進一步研究發(fā)現(xiàn)，休克腸淋巴液作用的細胞基礎(chǔ)與L－Ca通道有關(guān)［31－32］。提示，休克腸淋巴液回流是心肌收縮功能障礙的重要因素，其機制可能與心肌收縮的鈣依賴途徑有關(guān);但休克腸淋巴液介導(dǎo)心肌收縮功能障礙的作用是否與心肌細胞的鈣敏感性調(diào)節(jié)機制有關(guān)?相關(guān)的研究靶點有哪些?均有待深入研究。

5 小結(jié)

綜上所述，失血性休克后心肌細胞的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)及其導(dǎo)致收縮的物質(zhì)基礎(chǔ)失衡是引起心肌收縮功能障礙的重要機制;心肌細胞對鈣的敏感性降低也是導(dǎo)致心肌興奮－收縮耦聯(lián)障礙及心肌收縮功能障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié);同時，腸淋巴液回流也參與失血性休克后心肌收縮功能障礙的發(fā)生?？傊?，深入研究心肌收縮功能障礙的鈣調(diào)節(jié)機制，對于尋找失血性休克后心肌收縮功能障礙的干預(yù)措施具有積極意義，也有可能為重癥休克的防治開辟新思路。

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