趙健樂(lè)，韓春，李景琦

·綜述·

腦卒中康復(fù)治療新策略

趙健樂(lè)，韓春，李景琦

腦卒中康復(fù)研究已從尋找經(jīng)驗(yàn)性證據(jù)向神經(jīng)生理學(xué)證據(jù)方向轉(zhuǎn)變。本文根據(jù)神經(jīng)生理學(xué)研究理論分別論述大腦、脊髓和骨骼肌的可塑性，并提出各自的治療方法。

腦卒中；康復(fù)；神經(jīng)生理學(xué)；綜述

[本文著錄格式]趙健樂(lè)，韓春，李景琦.腦卒中康復(fù)治療新策略[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(10):928-931.

當(dāng)前腦卒中康復(fù)研究已從尋找經(jīng)驗(yàn)性證據(jù)向?qū)ふ疑窠?jīng)生理學(xué)證據(jù)轉(zhuǎn)變。神經(jīng)生理學(xué)研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)和脊髓的各個(gè)層面，都呈現(xiàn)出神經(jīng)可塑性的潛力。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)恢復(fù)有其多樣化的生物學(xué)機(jī)制，影響著神經(jīng)恢復(fù)和腦卒中的預(yù)后。不斷增加的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，要提高腦卒中康復(fù)療效必須超越大腦本身，還應(yīng)包括脊髓和骨骼肌[1]145-151。我們基于這些觀點(diǎn)提出新的康復(fù)治療策略。

1 大腦層面的康復(fù)治療策略

1.1 大腦的可塑性對(duì)腦卒中恢復(fù)的影響

腦卒中造成大腦損傷，最合邏輯的治療策略應(yīng)針對(duì)大腦本身。大腦有兩個(gè)重要的生理學(xué)特性，即過(guò)剩的儲(chǔ)備能力和超強(qiáng)的可塑性。過(guò)剩的儲(chǔ)備能力是指大腦自身有一定的能力儲(chǔ)備，如有輕度的神經(jīng)損傷就能進(jìn)行代償。大腦的儲(chǔ)備能力并不像其他臟器那樣簡(jiǎn)單，如肝臟和腎臟去除一部分后，剩余組織馬上就能代償。大腦根據(jù)神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度表現(xiàn)出不同的代償策略，如只有輕微的神經(jīng)細(xì)胞或細(xì)胞與細(xì)胞間連接的損傷，大腦可以通過(guò)局部神經(jīng)的代償而不出現(xiàn)明顯的功能障礙。但是區(qū)域性的腦損傷，就會(huì)引起嚴(yán)重的功能障礙，大腦代償只能通過(guò)平時(shí)未被利用的平行的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)提供相同的功能。如皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的損傷是通過(guò)紅核脊髓束平行系統(tǒng)進(jìn)行代償[2]。然而這種平行代償系統(tǒng)畢竟有限度。其他過(guò)剩儲(chǔ)備的形式存在于兩個(gè)大腦半球之間，某些由兩側(cè)大腦半球共同支配的組織，如吞咽功能，通常比肢體偏癱恢復(fù)得更快，其主要原因是兩側(cè)半球間的代償所致[1]。

神經(jīng)可塑性是大腦恢復(fù)功能的重要機(jī)制，腦卒中后大腦缺血或梗死會(huì)引發(fā)損傷區(qū)微環(huán)境的改變，首先促發(fā)內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)機(jī)制，遠(yuǎn)離缺血性病變區(qū)或相鄰區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞通過(guò)側(cè)支發(fā)芽，向靶組織或其他神經(jīng)元延伸，生成新的突觸；另外神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)因子，為神經(jīng)再生提供良好的環(huán)境，促進(jìn)受損神經(jīng)突觸和血管的再生，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的重塑和神經(jīng)功能的恢復(fù)，然而這種損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性作用是有限的[3-4]。研究顯示，豐富的外界刺激和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、軸突和樹(shù)突分支和誘導(dǎo)血管發(fā)生，也能擴(kuò)大運(yùn)動(dòng)區(qū)面積和改變運(yùn)動(dòng)皮層激活模式[5]，并且通過(guò)上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá)，激活谷氨酸α-氨基羥甲基惡唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate,AMPA)受體，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的重塑和功能恢復(fù)[6]。

神經(jīng)可塑性可見(jiàn)于各種不同的大腦區(qū)域，包括皮層和皮層下組織，除了初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)和扣帶回運(yùn)動(dòng)區(qū)參與運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，其他皮質(zhì)，如軀體感覺(jué)區(qū)、顳葉和頂葉，也參與卒中后的功能恢復(fù)。功能影像研究也表明小腦參與神經(jīng)可塑性過(guò)程[7]。因此如果對(duì)大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和小腦進(jìn)行合適的刺激，就有可能促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)或功能代償。

1.2 針對(duì)大腦層面的康復(fù)治療方法

1.2.1 強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法

強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法(constraint-induced movement therapy, CIMT)是一種強(qiáng)迫限制健側(cè)肢體、主動(dòng)訓(xùn)練癱瘓肢體的治療方法，它能幫助克服偏癱肢的習(xí)得性廢用。CIMT能擴(kuò)大偏癱手的運(yùn)動(dòng)區(qū)面積，而這種面積擴(kuò)大與手功能提高相聯(lián)系[8]。功能影像學(xué)研究顯示，CIMT能夠誘導(dǎo)出大腦其他區(qū)域的可塑性，如對(duì)側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)(激活減少)、小腦、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和額葉腦回[9]。

1.2.2 雙側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

雙側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(bilateral arm training,BATRAC)對(duì)許多腦卒中患者來(lái)說(shuō)是一種非常有效的治療方法。盡管有一些患者有一定的伸手能力，但他們不能完成與日常生活有關(guān)的動(dòng)作。雙側(cè)和有節(jié)律性運(yùn)動(dòng)是運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)技術(shù)的基本要素，這兩者可能是通過(guò)大腦半球間信號(hào)的傳遞和動(dòng)作的順序化來(lái)產(chǎn)生作用。Fugl-Meyer量表評(píng)價(jià)顯示有運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)步的患者，他們的雙側(cè)大腦半球的運(yùn)動(dòng)前區(qū)和運(yùn)動(dòng)區(qū)的皮質(zhì)募集增加。相反，那些運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有進(jìn)步的患者被證實(shí)沒(méi)有這種皮層功能重組，表明同側(cè)和對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層募集與上肢的運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)有關(guān)聯(lián)[10]。

1.2.3 其他上肢訓(xùn)練方法

其他訓(xùn)練方法也利用神經(jīng)可塑性原理來(lái)促進(jìn)功能的恢復(fù)。如對(duì)癱瘓食指進(jìn)行跟蹤波動(dòng)圖形的任務(wù)特異性訓(xùn)練顯示，訓(xùn)練能促進(jìn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層(初級(jí)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮層)激活從對(duì)側(cè)向同側(cè)轉(zhuǎn)變[11]。相似的結(jié)果也見(jiàn)于基于家庭的任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練。在另一項(xiàng)研究中，任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練能導(dǎo)致同側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、頂葉下部和運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮層激活增強(qiáng)。在健康人群中進(jìn)行相同的訓(xùn)練項(xiàng)目和對(duì)這些患者進(jìn)行傳統(tǒng)的物理治療技術(shù)都不會(huì)有這種激活的增強(qiáng)[12]。

1.2.4 運(yùn)動(dòng)平板訓(xùn)練

在促進(jìn)偏癱下肢運(yùn)動(dòng)的軀體感覺(jué)刺激同時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)平板上步態(tài)訓(xùn)練，能產(chǎn)生正常的皮層激活模式。這些激活模式更接近于那些沒(méi)有感覺(jué)刺激的平板訓(xùn)練的健康人。相反，沒(méi)有感覺(jué)刺激而進(jìn)行平板訓(xùn)練的腦卒中患者會(huì)產(chǎn)生異常的激活模式。這些研究可以證實(shí)特異性物理治療技術(shù)能反轉(zhuǎn)異常的大腦激活模式，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程編碼和持續(xù)地改善運(yùn)動(dòng)功能。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了有氧平板訓(xùn)練與牽伸訓(xùn)練的效果，證實(shí)平板訓(xùn)練在步行速度和身體適應(yīng)能力方面有優(yōu)越性。步行速度的增加與皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的募集有關(guān)，該網(wǎng)絡(luò)為小腦-紅核回路。這項(xiàng)研究證實(shí)，提高慢性腦卒中患者步行能力的特殊訓(xùn)練方法，可以改變皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[13]。

1.2.5 皮層電刺激

皮層電刺激(cortical stimulation)可以通過(guò)磁場(chǎng)線圈(transcranial magnetic stimulation,TMS)、微量的直流電(transcranial direct current stimulation,tDCS)和硬膜外電刺激(extradural cortex stimulation,ECS)，改變皮層的興奮性和促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性。如對(duì)患側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)進(jìn)行tDCS(陽(yáng)極刺激)，改善偏癱上肢的運(yùn)動(dòng)功能和緩解痙攣[14-15]。而對(duì)健側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)進(jìn)行tDCS(陰極刺激)，能抑制健側(cè)的興奮性，也能提高患肢的運(yùn)動(dòng)功能，這可能與腦卒中患者雙側(cè)半球間抑制失衡得到調(diào)節(jié)有關(guān)。TMS刺激也有相同作用[16-17]。ECS改善慢性腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言功能有明顯效果[18]。

1.2.6 藥物療法

左旋多巴、安非他明、瑞波西汀(reboxetine)和氟西汀(fluoxetine)能夠改善運(yùn)動(dòng)功能[19-20]，作用機(jī)制可能是增加突觸前去甲腎上腺素(損傷半球和對(duì)側(cè)半球皮層)釋放，并抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[21-22]。苯丁酸鈉(sodium phenylbutyrate)可改善小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，促進(jìn)其受損運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，可能與增加腦內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(Neurotrophin-3,NT-3)的表達(dá)相關(guān)[23]。

2 脊髓層面的康復(fù)治療策略

2.1 脊髓的可塑性對(duì)腦卒中恢復(fù)的影響

腦卒中會(huì)導(dǎo)致脊髓內(nèi)皮質(zhì)脊髓束的繼發(fā)性退變。腦卒中數(shù)周內(nèi)，這種繼發(fā)性損傷會(huì)延伸至頸髓，個(gè)別患者甚至?xí)绊懼列厮琛?周內(nèi)可觀察到頸髓內(nèi)免疫細(xì)胞的激活，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞聚集，它們釋放的炎性和細(xì)胞毒蛋白，會(huì)造成繼發(fā)性神經(jīng)束的損害[24]。過(guò)去認(rèn)為，成人脊髓損傷后，皮質(zhì)脊髓束的自發(fā)性再生能力非常有限；然而最近研究顯示，在沒(méi)有外界干預(yù)的情況下，部分損傷的皮質(zhì)脊髓束會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性恢復(fù)[25]。神經(jīng)解剖示蹤研究表明，健側(cè)皮質(zhì)脊髓束會(huì)發(fā)芽并越過(guò)中線，加入患側(cè)的脊髓灰質(zhì)神經(jīng)組織，其再生時(shí)間與自發(fā)性的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的時(shí)間相吻合[26]。這些研究強(qiáng)調(diào)了脊髓可塑性對(duì)皮質(zhì)損傷恢復(fù)的重要性。

Sist認(rèn)為脊髓內(nèi)存在著明確的結(jié)構(gòu)性可塑性和生長(zhǎng)因子表達(dá)增強(qiáng)的窗口期，腦卒中后最初2周內(nèi)神經(jīng)可塑性最強(qiáng)，而在第4周則戲劇性地減弱[27]。因此，以延長(zhǎng)或重新開(kāi)放脊髓可塑性窗口為治療目標(biāo)，意在增加跨過(guò)中線支配患側(cè)脊髓的軸突數(shù)量的療法能夠促進(jìn)腦卒中的功能恢復(fù)。目前新出現(xiàn)有這方面作用的技術(shù)包括骨髓基質(zhì)細(xì)胞、肌苷、成纖維生長(zhǎng)因子和神經(jīng)肌肉電刺激[28]。因此促進(jìn)脊髓可塑性對(duì)腦卒中康復(fù)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

2.2 針對(duì)脊髓的康復(fù)治療方法

2.2.1 傳統(tǒng)神經(jīng)發(fā)育治療技術(shù)

最初的神經(jīng)康復(fù)技術(shù)，如Bobath神經(jīng)發(fā)育技術(shù)，其主要目標(biāo)是預(yù)防上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征在脊髓層面的適應(yīng)性不良。但這些傳統(tǒng)療法是否取得了預(yù)期療效并未得到證實(shí)，它們也可能通過(guò)大腦層面而產(chǎn)生作用。這些神經(jīng)發(fā)育技術(shù)的臨床療效是來(lái)自于臨床經(jīng)驗(yàn)，而不是嚴(yán)格的臨床研究[29]。

2.2.2 減重平板訓(xùn)練

脊髓中存在著產(chǎn)生自主運(yùn)動(dòng)的中樞模式發(fā)生器(central pattern generator,CPG)，在皮層和皮層下神經(jīng)元控制下進(jìn)行工作。在脊髓損傷動(dòng)物模型中，這些CPG能夠被平板步行訓(xùn)練所調(diào)整，顯示發(fā)生脊髓的神經(jīng)可塑性[30]。最近臨床試驗(yàn)證實(shí)，92%的不完全脊髓損傷(ASIA C或D)患者通過(guò)減重平板訓(xùn)練，在3個(gè)月內(nèi)重新獲得具有功能性速度的步行能力[31]。

2.2.3 藥物療法

巴氯芬主要作用于脊髓γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的β受體，抑制單突觸及多突觸反射，降低興奮性突觸電位及脊髓背根與背根之間的反射電位。臨床上以口服為主。但由于巴氯芬通過(guò)血腦屏障低、70%～85%的藥量在24 h內(nèi)由腎臟排出等原因，療效有限。國(guó)外主張巴氯芬鞘內(nèi)注射，隨腦脊液直接作用于脊髓，而且持續(xù)存在，因此療效顯著[32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)報(bào)道顯示，抗Nogo-A抗體和軟骨素ABC(chondroitinase ABC, ChABC)是最有前途的促進(jìn)脊髓可塑性的藥物，這兩種藥物都能促進(jìn)脊髓內(nèi)軸突的可塑性[33]。

3 骨骼肌層面的康復(fù)治療策略

3.1 骨骼肌的可塑性對(duì)腦卒中恢復(fù)的影響

卒中后患者骨骼肌的改變，會(huì)加重殘疾程度，影響患者的行走能力[34]。這些骨骼肌改變包括肌肉的萎縮、增生性肌肉肥大、肌肉纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)變、脂肪沉積以及與胰島素抵抗相關(guān)的肌肉代謝的改變。對(duì)13例慢性腦卒中患者的雙側(cè)中段大腿CT掃描顯示，偏癱側(cè)股四頭肌萎縮(比健側(cè)大腿橫斷面積低24%,P= 0.002)，膝關(guān)節(jié)伸肌和屈肌肌力和扭轉(zhuǎn)力均下降，并與運(yùn)動(dòng)功能有相關(guān)性[35]。

骨骼肌纖維分為慢肌纖維和快肌纖維。慢肌纖維的線粒體比較豐富，耐受疲勞強(qiáng)，因?yàn)橛泻芨叩难趸x，所以pH較低?？旒±w維有很高的糖分解代謝和快速收縮能力，但容易疲勞。這種肌纖維的結(jié)構(gòu)和功能特征會(huì)隨著不同的生理病理情況而改變。激素、生長(zhǎng)因子、負(fù)荷改變、神經(jīng)支配模式、年齡、組織缺氧、電刺激和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等都會(huì)影響肌肉類(lèi)型的改變。卒中后偏癱下肢肌肉向快肌纖維轉(zhuǎn)變，而這種肌纖維是更容易疲勞的纖維，也是胰島素抵抗的纖維。快肌纖維比例增高與自我選擇步行速度有很強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.78,P＜0.005)，而后者代表步態(tài)障礙的嚴(yán)重程度[36]。另外有研究顯示，在偏癱肌肉中，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)mRNA表達(dá)比正常高2.8倍，健側(cè)肌肉比正常高1.7倍，這表明卒中后全身和局部炎癥會(huì)加重肌肉萎縮和增加胰島抵抗[37]，對(duì)肌肉質(zhì)量、結(jié)構(gòu)蛋白、性能和代謝產(chǎn)生負(fù)面影響。

3.2 針對(duì)骨骼肌的康復(fù)治療方法

3.2.1 機(jī)器人輔助步態(tài)訓(xùn)練

Husemann比較了亞急性腦卒中患者在機(jī)器人輔助步態(tài)訓(xùn)練與傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)療法(軀干穩(wěn)定、步態(tài)對(duì)稱(chēng)和起步訓(xùn)練)中的療效，他們發(fā)現(xiàn)全身參與的機(jī)器人輔助訓(xùn)練更能提高肌肉質(zhì)量，減少脂肪組織。實(shí)驗(yàn)表明特異性運(yùn)動(dòng)治療能差異性影響身體的結(jié)構(gòu)，但對(duì)患者的益處還有待觀察[38]。

3.2.2 神經(jīng)肌肉電刺激

長(zhǎng)期使用頻率為10～12 Hz的電刺激，可以逆轉(zhuǎn)纖維類(lèi)型的轉(zhuǎn)變，繼而促進(jìn)運(yùn)動(dòng)單位適應(yīng)性[1]291-306。這種神經(jīng)纖維轉(zhuǎn)變的逆轉(zhuǎn)可能與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元激活模式相關(guān)，是在肌肉纖維接受電刺激時(shí)，控制了肌纖維中收縮蛋白和代謝酶的表達(dá)[40]。

3.2.3 肌力訓(xùn)練

最近研究顯示，腦卒中患者雙側(cè)下肢的肌力都有不同程度的下降，肌力不足是限制腦卒中康復(fù)的重要因素。通過(guò)對(duì)下肢肌肉(髖和膝關(guān)節(jié)屈肌和伸肌、踝關(guān)節(jié)背屈和跖屈肌)的訓(xùn)練，能夠提高患者的步行能力和平衡能力[39]。Carvalho等比較了處于慢性期的腦卒中患者步行能力與肌力的關(guān)系，他認(rèn)為腦卒中患者雙側(cè)下肢的肌力減弱與步行有明顯相關(guān)性，肌力訓(xùn)練是一種有希望的治療方法[34]。

3.2.4 肉毒素注射

痙攣會(huì)妨礙患者的主動(dòng)訓(xùn)練和神經(jīng)可塑性的誘導(dǎo)。Sun等對(duì)32例慢性腦卒中患者(病程≥1年)進(jìn)行肉毒素注射結(jié)合mCIMT治療的隨機(jī)對(duì)照研究。所有患者在注射3個(gè)月后，上肢痙攣有明顯下降，運(yùn)動(dòng)功能明顯提高，而且報(bào)道肉毒素注射沒(méi)有副作用[40]。

4 結(jié)論

卒中后康復(fù)治療要針對(duì)所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同層面。為了讓患者理解康復(fù)意圖、激發(fā)他們的康復(fù)積極性、克服自身殘疾和相關(guān)社會(huì)壓力，我們也需要在更高的認(rèn)知和語(yǔ)言系統(tǒng)層面上，對(duì)患者進(jìn)行心理和認(rèn)知訓(xùn)練。有氧運(yùn)動(dòng)能夠提高腦卒中患者的心肺功能，改善患者的日常生活能力。神經(jīng)康復(fù)才剛剛起步，還有許多知識(shí)還待我們?nèi)ヌ剿鳎绺杉?xì)胞在腦卒中康復(fù)中的應(yīng)用。將來(lái)，許多現(xiàn)有的治療方法將會(huì)得到擴(kuò)展，關(guān)鍵在于它們的療效、治療強(qiáng)度和治療順序。

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New Strategies of Rehabilitation Therapeutics in Stroke(review)

ZHAO Jian-le,HAN Chun,LI Jing-qi.Hangzhou Hospital of Chinese People's Armed Police Forces,Rehabilitative Center for Brain Injury,Hangzhou,Zhejiang 310051,China

Stroke rehabilitation research has shifted its focus from empiric evidence to biological targets.This article reviewed the plasticity of the brain,spinal cord and skeletal muscle,and suggested rehabilitation techniques targeting central nervous system and skeletal muscle.

stroke;rehabilitation;neurophysiology;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.10.008

R743.3

A

1006-9771(2014)10-0928-04

2014-09-02

2014-09-30)

武警浙江總隊(duì)杭州醫(yī)院腦損傷康復(fù)中心，浙江杭州市310051。作者簡(jiǎn)介：趙健樂(lè)(1968-)，男，漢族，浙江寧波市人，副主任醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)。