畢 鍇，溫建民△，孫永生，桑志成，徐穎鵬，孫衛(wèi)東，高國慶，胡海威，董 穎

(1.中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102;2.中國中醫(yī)科學院廣安門中醫(yī)院，北京 100053;3.懷柔區(qū)衛(wèi)生局，北京 1014004.懷柔區(qū)社區(qū)康復中心，北京 101400)

骨折愈合是指骨折斷端間的組織修復反應(yīng)，這種反應(yīng)表現(xiàn)為愈合反應(yīng)，最終是恢復骨的正常結(jié)構(gòu)與功能。骨折愈合過程是一個復雜的組織學、生物學、內(nèi)分泌學及生物力學的動態(tài)過程。如何加速骨折愈合一直是醫(yī)學界的重要課題，而中醫(yī)藥促進骨折愈合也是中醫(yī)骨傷科重要的研究方向。學者們經(jīng)常用不同的實驗和研究方法來研究機理，探討中醫(yī)藥促進骨折愈合的干預過程、結(jié)果并給予充分肯定，顯示了中醫(yī)藥促進骨折愈合的優(yōu)勢。目前隨著分子生物學、遺傳學、基因工程學的高速發(fā)展，大多研究以細胞因子居多，主要研究以骨生長因子為主。現(xiàn)就中藥干預、骨生長因子及其機制的研究進展分述如下。

1 中藥促進骨折愈合的實驗研究

1.1 單味中藥干預

單味中藥研究對骨折愈合的干預、多種類中藥均被研究，但主要以活血化瘀、補益肝腎、強筋壯骨中藥為主。

趙志強等［1］對骨折家兔模型的血流動力學進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參能通過其有效成分，降低Fib和紅細胞聚集性，達到預防下肢深靜脈血栓形成等骨折后易發(fā)的血栓性疾病，并能通過促進微循環(huán)、改善局部組織的血氧灌流和物質(zhì)代謝，促進骨折的愈合。宋欽蘭［2］研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補其水煎液具有體外增強小鼠成骨細胞MC3T32E1的增殖作用。侯曉峰等［3，4］通過大鼠造模研究，說明鹿茸能夠增加大鼠骨折端骨痂厚度，提高骨折愈合質(zhì)量，并能增加TGF-β1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)在骨痂組織中的表達，加速骨折的愈合。

1.2 復方中藥干預

復方中藥主要以湯劑為主，綜合了活血化瘀、補益肝腎、強筋壯骨等方藥，但有所偏重。于波［5］等應(yīng)用復元活血湯對家兔骨折早期局部血管內(nèi)皮增長因子觀察發(fā)現(xiàn)，骨折早期復元活血湯促進VEGF表達增強，說明復原活血湯可能通過促進VEGF表達促進血管再生與重建，參與骨折愈合的修復過程。

1.3 單方中成藥的研究

單方中成藥的骨折愈合實驗干預的研究，往往集中于接骨續(xù)筋的中成藥。如賈銳等［6］應(yīng)用傷科接骨片對家兔骨折愈合過程中血鈣情況進行研究，發(fā)現(xiàn)傷科接骨片能加快血腫機化吸收和骨痂的形成速度，調(diào)節(jié)血Ca水平，加速鈣鹽沉積，對骨折愈合和修復有明顯的促進作用。易洋等［7］應(yīng)用骨折一號方(澤蘭、二花、紅花、三七等)對60只家兔進行骨折造模干預，結(jié)果顯示骨折一號方能顯著增高骨折愈合各時相點VEGF、BMP-2的表達量，使骨折斷端血循環(huán)重建及成骨過程加快。

2 中醫(yī)藥促進骨折愈合的作用機制的研究

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學對骨折愈合過程及機制的研究

骨折愈合即骨折斷端間的組織修復過程，涉及多種細胞和細胞因子的協(xié)同作用?，F(xiàn)代醫(yī)學研究證實，骨折愈合的實質(zhì)是骨細胞再生和骨折完全性修復，其整個過程受局部骨生長因子的調(diào)控。局部骨生長因子調(diào)控著骨折的整個修復過程，決定著骨折修復的速度與質(zhì)量。

2.1.1 中藥促進骨折部位骨基質(zhì)鈣鹽沉積，提高骨痂質(zhì)量 對于骨組織的修復，Alho等［8］實驗證明，骨折愈合過程中鈣鹽的沉積是一個突出的、關(guān)鍵的步驟，骨組織的修復必須經(jīng)骨基質(zhì)的鈣化才能趨于完成。新骨組織的強度與基質(zhì)的鈣化程度密切相關(guān)。揚益［9］證明，骨痂是骨折愈合所必須的，骨折愈合的快慢不在于骨痂體積與范圍的大小，骨痂的質(zhì)量是骨痂成熟的體現(xiàn)。

骨痂是理想的骨移植材料，有加速骨缺損修復的作用，軟骨痂是否及時鈣化吸收是促進骨折愈合的重要因素［10，11］。對家兔模型給予中藥長骨液與駁骨丸，利用骨痂45Ca進行放射自顯影測定，顯影后用光密度觀察到骨折部位的鈣鹽沉積活躍，同時從組織細胞學角度對骨折愈合過程進行了組織形態(tài)學微觀觀察，準確反映了骨折愈合過程中用藥組骨小梁類骨質(zhì)和成骨細胞形成速度較快，縮短了骨單位吸收周期，并提前進入骨痂的改建期。賴建章等［12］利用補陽還五湯給予模兔，觀察模兔骨痂的成分及生物力學性能，結(jié)果用藥組骨痂鈣的含量和骨抗折荷重力量顯著高于對照組。王軍躍［13］在接骨七厘片對家兔實驗性骨折愈合的研究中，通過X線、抗折力實驗的方法，顯示用藥組較對照組骨痂提前、抗折力增強，證明接骨七厘片有較好的促進骨折愈合的作用。

2.1.2 中藥促進生長激素分泌 人體的生長激素對骨生長及骨折愈合有重要的作用。生長激素在肝內(nèi)可刺激胰島素樣生長因子IGF-1及IGF-2，其作為媒介物影響GH發(fā)揮其生理作用。在早期便已證實GH對軟骨的直接影響作用，骨生長板上胚層和生殖細胞層上具有GH的靶細胞，可直接促進這些細胞分泌分化，并局部合成IGF-1，以保證其增殖成軟骨細胞。由骨折后血清中GH濃度升高，同時垂體生長激素細胞處于高機能狀況以促進骨折愈合。Hun-ziker［14］發(fā)現(xiàn)，GH 可以改善腸鈣吸收，興奮腎臟1-羥化酶活性，使鈣濃度增高、活性加強，有利于骨基質(zhì)中鈣沉積，故可從以上幾方面說明生長激素有促進骨愈合的作用。柳海峰［15］對模兔進行三花接骨散藥效學實驗研究，發(fā)現(xiàn)有增強生長激素的作用，通過實驗分別于服用三花接骨散中藥后第3、7、14、28天處死模兔，取出腦垂體觀察其質(zhì)量，用圖像分析儀器觀察經(jīng)免疫組化染色的垂體生長激素細胞面積和灰度，其垂體質(zhì)量方面無差異，但生長激素細胞面積和灰度與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。中藥三花接骨散可使生長激素細胞面積和含量提高，說明三花接骨散能增加垂體生長激素細胞分泌生長激素，起到促進骨折愈合的作用。隋艷華［16］制作脛骨(大鼠)骨折模型，以康骨膠囊灌胃于骨折后第7、14、21、28天，并分別用GH放免試劑盒測定血清GH濃度，結(jié)果表明骨折后服藥組大鼠血清GH濃度增高明顯，說明康骨膠囊有促進骨愈合的作用。王銀環(huán)等［17］研究證實，雙黃沖劑能增加兔骨折后28 d血清中生長素的含量，促進軟骨鈣化、骨痂生成和骨折的愈合。

2.1.3 提高成骨細胞活性和指數(shù) 在骨修復的早期，中醫(yī)藥通過促進成骨細胞數(shù)量來促進骨痂生長，而在后期通過增強成骨細胞的活性來促進骨痂的生長。鄭悅亮等［18］通過和胃接骨膠囊對家兔骨折愈合質(zhì)量影響的實驗研究，說明中藥治療骨折疾病的機理主要是提高細胞的活性、增強造血功能、促進血紅蛋白和紅細胞的生成，從而縮短骨痂形成的時間，提高骨痂的質(zhì)量而促進骨折愈合。

2.1.4 提高微量元素鋅、鐵、銅、錳等含量 微量元素在骨折愈合過程中起著重要作用，缺乏這些元素可引起骨骼發(fā)育障礙甚至發(fā)生畸形。熊敦善等［19］研究證實，骨折端注射骨愈注射液可提高骨折端微量元素的含量，促進酶與底物結(jié)合，從而加速骨折愈合。孫之鎬等［20］實驗表明，接骨紫金丹具有促進家兔吸收金屬元素和調(diào)節(jié)骨痂中金屬元素分布的作用。劉獻祥等［21］的研究表明，麥飯石可促進微量元素在骨折部位的積聚，并進入酶系統(tǒng)而起到促進骨折愈合的作用。陸炳全等［22］將自然銅用于兔橈骨骨折的治療中，發(fā)現(xiàn)自然銅有利于增強骨生物力學強度。

2.1.5 促進膠原基因表達和膠原蛋白合成膠原超級家族在骨修復中起直接作用的膠原為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原。一般認為，在骨折愈合的成骨階段Ⅰ型膠原是主要膠原，在軟骨形成期Ⅱ型膠原是主要膠原，Ⅲ型膠原可以構(gòu)成大量的纖維間橫向連接，在許多組織中都有分布。在骨基質(zhì)的有機成分中，90%為膠原，且膠原mRNA表達對骨修復十分重要。魏玉玲等［23］觀察傷科接骨片對骨折Ⅰ、Ⅱ型膠原基因表達的影響，結(jié)果表明該藥可調(diào)節(jié)骨膠原mRNA的表達，促進骨折修復。顧堅毅等觀察新傷續(xù)斷湯對骨折愈合中膠原合成代謝的影響，結(jié)果表明該方劑能促進骨折膠原的合成，改善膠原的排列，加速骨折愈合。

2.1.6 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 BMP(bonemorphogenicprotein，骨形態(tài)發(fā)生蛋白)為骨折愈合的啟動因子，能誘導血管周圍游走的、未分化的間充質(zhì)細胞分化增殖為成骨細胞或成軟骨細胞，并決定間充質(zhì)細胞的分化方向，誘導間充質(zhì)細胞不可逆地向軟骨細胞和骨細胞方向分化，被公認為是目前最強的骨誘導分化因子［24］。促進成骨細胞分化和刺激膠原合成，以軟骨內(nèi)骨化方式促使新骨形成，其中研究較多的是BMP-2、BMP-4和BMP-7。

劉獻祥等［25］用免疫組化技術(shù)進行圖像分析定量，研究無名異沖劑對骨折愈合過程中骨痂DNA指數(shù)和BMP含量的影響，結(jié)果表明該沖劑能促進骨折修復細胞增殖，增加成骨細胞活性，誘導BMP合成，加速骨折愈合。鄭智勇等［26］觀察接骨沖劑對骨折愈合過程中BMP和骨痂細胞DNA含量的影響，也得出同樣的結(jié)論。王紅權(quán)等［27］應(yīng)用土家族接骨膏在家兔骨折愈合中觀察對BMP-7表達的影響，實驗組骨痂出現(xiàn)時間較早、數(shù)量多、骨痂陰影密度高，且骨性愈合時間和骨髓腔再通較早，說明接骨膏外敷能明顯促進家兔骨折局部BMP-7表達和骨痂形成，有效地促進骨折愈合。

2.1.7 轉(zhuǎn)化生長因子-β TGF-β(Transforminggrowthfactorbeta，轉(zhuǎn)化生長因子-β)是具有促進細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞分化、促進細胞間質(zhì)合成與調(diào)節(jié)免疫等多種生物學功能的一種蛋白多肽。湯耿民等［28］采用核酸探針原位雜交的方法，觀察不同濃度骨愈片藥液對體外分離培養(yǎng)成骨細胞中TGF-β基因表達的影響，結(jié)果表明該藥能刺激成骨細胞TGF-βmRNA 的合成。趙廣民等［29］認為，TGF-β1 是骨折愈合中一個重要的調(diào)節(jié)因子，在創(chuàng)傷愈合、新骨形成、骨組織的修復與重建過程中均起到重要作用。王華松等［30］觀察骨碎補對骨折愈合過程中TGF-β的影響，結(jié)果表明該藥能有效地促進骨折局部TGF-β的合成與分泌，加速骨折愈合。

2.1.8 胰島素樣生長因子 IGF(InsuIin-like Growth Factor，胰島素樣生長因子)IGF的生物活性主要有:(1)胰島素樣代謝效應(yīng);(2)有絲分裂原:加快細胞DNA的合成，促進細胞的分裂增殖;(3)促進細胞分化和蛋白的合成等，從而調(diào)節(jié)組織的生長和發(fā)育，參與組織的再生與修復。生長激素對機體生長的影響也是通過IGF介導的。

蔣小云和朱曉峰等［31，32］分別通過血清藥理學方法觀察黃芪當歸合劑和益骨膠囊對體外培養(yǎng)大鼠成骨細胞分泌IGF-Ⅰ的影響，結(jié)果含藥血清組培養(yǎng)上清液IGF-Ⅰ含量明顯高于對照血清組，說明中藥黃芪當歸合劑、益骨膠囊可以促進體外培養(yǎng)大鼠成骨細胞IGF-Ⅰ的分泌。湯耿民等［33］觀察了補腎活血方對實驗性骨折愈合過程中血清IGF-Ⅰ的影響，發(fā)現(xiàn)補腎活血方促進骨折愈合的作用部分是通過提高IGF-Ⅰ產(chǎn)生而介導的。

2.1.9 血管內(nèi)皮生長因子 VEGF(Vascular endothelial growth factor血管內(nèi)皮生長因子)是1989年Ferrara等在牛垂體星狀細胞體外培養(yǎng)分離出的一種糖蛋白，它在體內(nèi)外都表現(xiàn)出特異性地促進血管內(nèi)皮細胞生長，并誘導血管生成的作用［34］，是目前公認最強的促血管形成因子，可促進新生血管的形成，維持軟骨細胞的存活和加快骨轉(zhuǎn)換，其他因子的促血管生成作用也是全部或部分通過VEGF的作用得以實現(xiàn)的［35］。

熊輝等［36］研究表明，桃紅四物湯通過促進骨折斷端骨痂組織內(nèi)VEGF的表達，并在達到峰值后通過減緩下降趨勢，使VEGF在斷端局部始終維持高表達狀態(tài)，促進骨折早期骨痂新生微血管的增生，加速骨折后期骨痂內(nèi)微血管完善，促進骨折愈合。高云等［37］研究發(fā)現(xiàn)，海螵蛸在骨折早期對 VEGF mRNA的表達升高，但達到峰值后VEGF mRNA表達量中后期維持較高水平，促進骨折早期骨痂新生微血管的增生，加速骨折后期骨痂內(nèi)微血管完善，從而促進骨折愈合。研究觀察桃仁、木香、黃芪分別與紅花配伍對大鼠骨折愈合的影響，發(fā)現(xiàn)木香紅花配伍能顯著提高大鼠早期橈骨骨折斷端局部VEGF的表達水平，增加骨痂厚度。

2.1.10 堿性成纖維細胞生長因子 bFGF(basic fibroblast growth factor，堿性成纖維細胞生長因子)能促進來源于中胚層和神經(jīng)外胚層細胞的分裂增殖，具有趨化和遷移作用，同時也促進毛細血管內(nèi)皮細胞的分裂增殖［38］，對骨組織的修復及骨折組織血液循環(huán)的重建具有極其重要的作用。

王志文等［39］應(yīng)用麝香烏龍丸對家兔膝骨性關(guān)節(jié)炎軟骨組織進行觀察試驗，表明可能通過調(diào)節(jié)bFGF的表達，促進成軟骨細胞的增殖與分化，促進膠原基質(zhì)代謝，抑制軟骨鈣化，達到改善受損關(guān)節(jié)軟骨病理、修復關(guān)節(jié)軟骨、保護軟骨細胞的作用，從而對骨關(guān)節(jié)炎起到治療作用。劉英杰等［4］研究發(fā)現(xiàn)，活血駁骨丸能影響內(nèi)源性 bFGF的分泌，刺激骨折端毛細血管生長，保證骨折端的血供。

3 討論

骨折愈合是一種及其復雜的多物質(zhì)參與的修復過程，影響因素眾多。隨著中醫(yī)藥治療骨折研究的不斷深入，探討分子水平機制的研究也在不斷進步。但對于中藥的研究往往只是片面的單味藥或者單一的復方，結(jié)合臨床方面對骨折不同分期治療的研究較少，且未從中醫(yī)辨證的角度總結(jié)出一定規(guī)律，未能體現(xiàn)出中醫(yī)藥的特色。且實驗觀察往往也只是局限于某種單一的生長因子、微量元素和鈣離子等方面，并不能充分說明問題，只能從某一角度研究骨折愈合的機制問題，雖然也取得了較為突出的成績，但對于骨折愈合的作用未做全面分析，不能夠充分證實中藥對骨折愈合作用及其具體作用機制，故仍存在很多缺點和不足。

今后還需要進一步深入研究，并通過中醫(yī)辨證角度對不同分期進行多層次、多靶點、多因子等全方位觀察，發(fā)揚中醫(yī)的整體觀、辨證施治等特色。但如何從現(xiàn)代醫(yī)學的科學理論及其實驗研究來證實中醫(yī)不同分期的骨折愈合作用及其機制的研究，還需要我們繼續(xù)去探索。

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