金紫凝

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制95期2班，遼寧 沈陽 110001）

PARP-1在乳腺癌中的表達(dá)

金紫凝

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制95期2班，遼寧 沈陽 110001）

聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶是通過堿基切除途徑修復(fù)DNA單鏈斷裂所必須的酶之一，對(duì)維持DNA的穩(wěn)定性有重要作用。文章綜述了聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶的表達(dá)水平與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床乳腺癌患者的個(gè)體化治療提供參考。

乳腺癌；聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1；表達(dá)

聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerases, PARPs]是一組調(diào)節(jié)DNA單鏈斷裂（SSBs）修復(fù)的核酶，通過堿基切除修復(fù)來發(fā)揮作用[1]。在PARP家族中，PARP-1是含量最豐富且最具特點(diǎn)的[2]。PARP-1可以在人體除中性粒細(xì)胞外的所有有核細(xì)胞中表達(dá)[3]，其表達(dá)上調(diào)可以見于乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、皮膚癌和非霍奇金淋巴瘤[4]。PARP-1的結(jié)構(gòu)包括位于N端的DNA結(jié)合域，中心的自我修正域和PARP家族特征性的位于C末端的催化域。PARP-1可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)P53調(diào)節(jié)凋亡，并響應(yīng)DNA廣泛損傷，引起細(xì)胞壞死[5]。近年來，PARP-1在乳腺癌中表達(dá)的研究正在深入進(jìn)行，將為乳腺癌的預(yù)防、早期診斷以及評(píng)估患者預(yù)后提供新的內(nèi)容。

1 PARP-1在不同類型乳腺癌中的表達(dá)

PARP-1的高表達(dá)可見于所有類型的乳腺癌[6-9]。其中，PARP-1表達(dá)的上調(diào)在ER、PR或HER2陰性的乳腺癌中更為明顯[10]。對(duì)326例乳腺癌樣本回顧性評(píng)價(jià)顯示，58%的樣品出現(xiàn)了PARP-1 mRNA的上調(diào)，尤其見于三陰性乳腺癌和基底細(xì)胞樣型乳腺癌[6]。另一項(xiàng)2 500例樣本的數(shù)據(jù)顯示，PARP-1的表達(dá)與HER2+型和Luminal B型 乳 腺 癌 呈 明 顯 相 關(guān) 性[9]。從 組 織 學(xué) 類 型 來 看 ，大 約1/3的浸潤(rùn)癌和原位癌中都可見PARP-1蛋白的過表達(dá)。在浸潤(rùn)癌中，PARP-1的過度表達(dá)更常見于惡性度更高類型（ER陰性和三陰性乳腺癌）[8]。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的PARP-1表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常乳腺組 織[10]。值得關(guān)注的是，PARP-1的過度表達(dá)見于少量HER2陽性和激素受 體 陽 性 的 病 例 中[8]。PARP-1的 過 度 表 達(dá) 是 一 種 獨(dú)立的預(yù)后不良因素。F. Rojo等發(fā)現(xiàn)PARP-1的過表達(dá)在原位癌階段即可發(fā)生，在乳腺腫瘤惡性轉(zhuǎn)變的早期可以出現(xiàn)PARP-1的上調(diào)，這與在其他腫瘤中的發(fā)現(xiàn)相 一 致[10]。另 一 項(xiàng) 研 究 顯 示 ，PARP-1的 過 度 表 達(dá) 在BRCA1突變型乳腺癌中尤為明顯[11]。此外，有報(bào)道顯示外周血淋巴細(xì)胞中的PARP活性也與乳腺癌有關(guān)[12]。

2 PARP-1表達(dá)異常的機(jī)制

PARP-1在乳腺癌組織中的高表達(dá)可能與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、HER2的功能聯(lián)系有關(guān)。PARP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性可以影響其表達(dá)，目前已經(jīng)確認(rèn)在PARP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域有不同數(shù)量的CA重復(fù)序列并且在PARP-1基因的5’側(cè)翼序列中發(fā)現(xiàn)了四種不同的序列變異：C410T, poly(A)n, C1362T和G1672A。但Zaremba等[13]的研究結(jié)果顯示在一些腫瘤細(xì)胞系中，PARP-1基因的表達(dá)水平和CA序列的長(zhǎng)度并無關(guān)系。PARP-1在腫瘤細(xì)胞中的過度表達(dá)也可能與PARP-1基因的擴(kuò)增有關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)道了在乳腺癌樣本中mRNA的過度表達(dá)與PARP-1基因位點(diǎn)的擴(kuò)增有關(guān)[14]。

3 檢測(cè)PARP-1的臨床意義

近期，一項(xiàng)大型回顧性乳腺癌的meta分析中發(fā)現(xiàn)，PARP-1 mRNA的表達(dá)水平與高級(jí)別、髓樣癌、腫瘤大小、無復(fù)發(fā)生存率和總生存率有關(guān)。此外，有研究表明PARP-1的表達(dá)水平與新輔助化療有效率呈正相關(guān)[15]。Fu等[16]發(fā)現(xiàn)，MCF-7細(xì)胞系中的PARP-1蛋白含量高的細(xì)胞比含量較低者對(duì)米托蒽醌和依托泊苷更為敏感。而一項(xiàng)針對(duì)PARP抑制劑劑量依賴性臨床研究也提出，將腫瘤細(xì)胞中PARP蛋白的含量納入考慮是有價(jià)值的。以上事實(shí)都說明腫瘤細(xì)胞中的PARP-1表達(dá)水平對(duì)于指導(dǎo)治療有一定意義。

4 結(jié)論與展望

PARP的過度表達(dá)見于多種類型的乳腺癌，表達(dá)水平與腫瘤的不良預(yù)后呈正相關(guān)。鑒于PARP在乳腺癌中的臨床意義，我們期待 PARP抑制劑在乳腺癌的治療方面有更新的研究結(jié)果為我們呈現(xiàn)。

[1] Rouleau M, Patel A, Hendzel M J, et al. PARP inhibition: PARP1 and beyond[J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10(4): 293-301.

[2] Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, et al. Poly(ADP-ribose): novel functions for an old molecule[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2006, 7(7): 517–528.

[3] Oei SL, Herzog H, Hirschkauffmann M, et al. Transcriptional regulation and autoregulation of the human gene for ADP-ribosyltransferase[J]. Mol Cell Biochem, 1994, 138(1-2): 99–104.

[4] J Glendenning, A Tutt. PARP inhibitors current status and the walk towards early breast cancer[J]. The Breast, 2011, 20(S3): S12–S19.

[5] Kim MY, Zhang T, Kraus L, et al. Poly(ADP-ribosyl)ation by PARP-1: ‘PAR-laying’ NAD + into a nuclear signal[J]. Genes Dev, 2005, 19(17): 1951–1967.

[6] F Rojo, J García-Parra, S Zazo, et al. Nuclear PARP-1 protein over expression is associated with poor overall survival in early breast cancer[J]. Annals of Oncology, 2012, 23(5): 1156–1164

[7] Goncalves A, Finetti P, Sabatier R, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 mRNA expression in human breast cancer: a meta-analysis[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 127(1): 273–281.

[8] Ossovskaya V, Koo IC, Kaldjian E, et al. Upregulation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) in triple-negative breast cancer and other primary human tumor types[J]. Genes Cancer, 2010, 1(8): 812–821.

[9] Graeser MK, McCarthy A, Lord CJ, et al. A marker of homologous recombination predicts pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(24): 6159–6168.

[10] Ghabreau L, Roux JP, Frappart PO, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1, a novel partner of progesterone receptors in endometrial cancer and its precursors[J]. Int J Cancer, 2004, 109(3): 317–321.

[11] Domagala P, Huzarski T, Lubinski J, et al. PARP-1 expression in breast cancer including BRCA1-associated, triple negative and basal-like tumors: possible implications for PARP-1 inhibitor therapy[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 127(3): 861–869.

[12] Pero RW, Roush GC, Markowitz MM, et al. Oxidative stress, DNA repair, and cancer susceptibility[J]. Cancer Detect Prev, 1990, 14(5): 555-561.

[13] Zaremba T, Ketzer P, Cole M, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 polymorphisms, expression and activity in selected human tumour cell lines[J]. Br J Cancer, 2009, 101(2): 256-262.

[14] Gon?alves A, Finetti P, Sabatier R, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 mRNA expression in human breast cancer: a meta-analysis[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 127(1): 273-281.

[15] von Minckwitz G, Müller B, Loibl S, et al. PARP is expressed in all subtypes of early breast cancer and is a predictive factor for response to neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Cancer, 2010, 139(S8): 188.

[16] Fu Z, Fenselau C. Proteomic evidence for roles for nucleolin and poly[ADP-ribosyl] transferase in drug resistance[J]. J Proteome Res 4(5):1583–1591.

1672-7185（2014）16-0018-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.011

2014-03-24）

R737

A