蔣江沅

（廣西來(lái)賓市人民醫(yī)院麻醉科，廣西 來(lái)賓 546100）

依托咪酯注射用乳劑用于全身麻醉的研究進(jìn)展

蔣江沅

（廣西來(lái)賓市人民醫(yī)院麻醉科，廣西 來(lái)賓 546100）

依托咪酯是臨床麻醉藥物中常用的一種短效類鎮(zhèn)靜麻醉藥，具有起效快、代謝快速等藥代特點(diǎn)，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及呼吸的抑制性較弱，多用于手術(shù)中進(jìn)行全身麻醉?，F(xiàn)將該藥物用于全身麻醉的研究進(jìn)展綜述如下。

依托咪酯；注射用乳劑；全身麻醉

目前臨床中常見(jiàn)的麻醉類乳劑主要有依托咪酯、異丙酚、氟比洛芬酯等。依托咪酯早期應(yīng)用是采用水劑，但為了增加藥物穩(wěn)定性及減少對(duì)血管的刺激從而改為乳劑，乳劑類藥物起初用于注射營(yíng)養(yǎng)類乳化劑等，目前已在臨床藥物制劑中廣泛使用。依托咪酯乳劑是一種具有快速、短效的麻醉藥物，且反復(fù)使用在體內(nèi)無(wú)積累，停藥后可迅速恢復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，并且是靜脈麻醉中的唯一一種不干擾患者心血管穩(wěn)定性的藥物。

早年，對(duì)依托咪酯的研究顯示其對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能有抑制作用而被排除在全憑靜脈麻醉之外。普遍認(rèn)為，依托咪酯主要通過(guò)抑制腎上腺皮質(zhì)羥化酶的活性導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇水平降低，從而降低患者對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的耐受性和抵抗力，使得其在臨床中的應(yīng)用受到一定限制。近年來(lái)，關(guān)于該藥物的研究也日益增加，人們逐漸認(rèn)識(shí)到這種抑制功能是短暫的，不應(yīng)由于其對(duì)皮質(zhì)醇的抑制作用而將其排除在全憑麻醉藥物之外。同時(shí)，該藥物可與其他多種藥物配伍使用，更好發(fā)揮其藥效。

1 依托咪酯乳劑的特征

依托咪酯是一種經(jīng)人工合成的咪唑類藥物，并加適量輔助劑卵磷脂、大豆油、丙二醇和水，經(jīng)藥物和油水兩相乳化混合而成的油水分散體系，故名為依托咪酯乳劑。該藥油相分散度較大，提高了藥物表面自由能，可顯著增加載藥量。除此之外，該藥粒子較小，分布較為均勻，有一定藥物靶向性，可顯著降低該藥的不良反應(yīng)，減小藥物對(duì)組織的刺激性作用，更佳發(fā)揮藥效[1，2]。該藥的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下方面。

1.1 穩(wěn)定性增加

依托咪酯乳劑由于添加了乳劑成分，將易溶于水和易被水分解的成分加以隔離，增加了藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性，同時(shí)，由于乳劑的加載作用，藥物釋放時(shí)由油相緩慢釋放到體內(nèi)，使得藥效延長(zhǎng)，增加了藥物擴(kuò)散度。Norden等[3]比較了傳統(tǒng)注射劑和乳劑在室溫放置6個(gè)月后的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，注射藥劑降解產(chǎn)物為乳劑的5倍，因此，更加保留了藥物有效成分。

1.2 溶解度提高

乳劑藥物將藥物分子均勻分散在乳劑的油脂顆粒中，比一般溶于水的藥物有更高的親酯性，提高了藥物溶解度，同時(shí)也降低了藥物溶解時(shí)對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)。

1.3 對(duì)機(jī)體刺激減輕

傳統(tǒng)應(yīng)用的依托咪酯水劑注射品，注射后對(duì)靜脈的刺激性強(qiáng)，常會(huì)引起局部疼痛，于此相比，注射乳劑時(shí)該疼痛明顯減緩減少。主要由于依托咪酯乳劑的藥物溶劑形成乳性顆粒，滾動(dòng)速度增加，減少了藥物對(duì)血管壁的吸附作用和局部滲透性，提高了藥物利用率[4]。

2 依托咪酯的藥效

2.1 依托咪酯的藥理作用

依托咪酯乳劑為一種快速催眠類全麻藥物，該藥催眠效果為硫噴妥鈉的12倍，有類似GABA樣的作用。與巴比妥類不同的是，該藥在催眠作用開(kāi)始時(shí)便可促進(jìn)大腦皮層睡眠，降低皮質(zhì)下抑制作用，有催眠、鎮(zhèn)靜、遺忘類功效，體內(nèi)清除和代謝都較快，研究表明，依托咪酯對(duì)部分腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)刺激和抑制作用[5]。

2.2 對(duì)身體功能的影響

依托咪酯對(duì)機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響都較小，可用于對(duì)創(chuàng)傷及休克患者的全身麻醉，同時(shí)，使用依托咪酯不會(huì)增加組胺的釋放，可以有效降低顱內(nèi)、眼壓和代謝率，降低肌痙攣的發(fā)生及嚴(yán)重程度。臨床上目前除了用依托咪酯注射進(jìn)行全麻誘導(dǎo)外，已有用依托咪酯乳劑連續(xù)泵注的方式進(jìn)行全麻維持，研究顯示，持續(xù)灌入依托咪酯在體內(nèi)并無(wú)明顯積累[6]。

3 藥物相互作用

3.1 依托咪酯和其他藥物的配伍

依托咪酯在全麻使用時(shí)可以其他任何鎮(zhèn)靜類靜脈注射和吸入類全麻藥物配伍使用，即可單純與麻醉鎮(zhèn)痛類、肌松類藥物聯(lián)合使用，也可與中樞性抗高血壓藥物聯(lián)合使用。但依托咪酯乳劑和抗高血壓利尿性藥物、鈣通道阻滯劑類藥物聯(lián)合使用時(shí)，易引發(fā)血壓驟降現(xiàn)象，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。依托咪酯乳劑與芬太尼聯(lián)合使用時(shí)，有部分患者可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)法自控的肌肉陣攣或肌肉強(qiáng)直，故應(yīng)配合安定類藥物加以預(yù)防。侯冠峰等[7]在應(yīng)用依托咪酯乳劑復(fù)合瑞芬太尼持續(xù)輸注在老年患者麻醉維持的研究中并未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。有報(bào)道預(yù)注丙泊酚可以有效防止患者氣管插管后的血液動(dòng)力學(xué)變化，可以充分發(fā)揮丙泊酚的心血管穩(wěn)定作用及依托咪酯的麻醉功效，是一種平穩(wěn)且安全的全麻誘導(dǎo)方法[8]。也有報(bào)道稱預(yù)注雷米芬太尼，可以減少患者肌顫的發(fā)生[9]。

3.2 藥物的不良反應(yīng)及禁忌證

依托咪酯可阻礙腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生可的松等其他皮質(zhì)類激素，引發(fā)暫時(shí)性腎上腺功能不全，出現(xiàn)水鈉失衡以及低血壓、休克等不良反應(yīng)，因此，大量應(yīng)用依托咪酯的患者術(shù)后應(yīng)適量補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素[10，11]。依托咪酯乳劑大量快速注射時(shí)，會(huì)有呼吸暫?，F(xiàn)象發(fā)生，也可有惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，個(gè)別患者可能會(huì)有呃逆、咳嗽、寒顫等不良現(xiàn)象發(fā)生[12]。對(duì)于對(duì)該藥物或多脂肪乳劑過(guò)敏的患者，應(yīng)禁用該類藥物，對(duì)高鉀血癥和重度糖尿病患者，亦應(yīng)禁用該類藥物，對(duì)懷孕婦女，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，哺乳期婦女使用當(dāng)天禁止嬰兒食用乳汁。對(duì)于高齡患者，由于依托咪酯乳劑對(duì)患者心臟植物神經(jīng)并無(wú)明顯抑制作用，具有安全有效的作用[13]。

4 依托咪酯的用藥方法

依托咪酯乳劑在注射時(shí)，應(yīng)注意緩慢均勻推入操作。全麻時(shí)按每千克體質(zhì)量0.075～0.15 mL進(jìn)行注射，并于30～60 s內(nèi)注射完畢，一次注射量應(yīng)保持在每千克體質(zhì)量0.15～0.3 mg。季書彪等對(duì)不同依托咪酯用量對(duì)全麻蘇醒時(shí)間及躁動(dòng)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示不同用量患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無(wú)顯著差異，隨著藥量增加患者蘇醒時(shí)間延長(zhǎng)[14]。

江蘇恩華藥業(yè)生產(chǎn)的依托咪酯乳劑在我國(guó)多家醫(yī)院廣泛使用（商用名：福爾利）。選擇不同年齡段的行胸、腹部手術(shù)的全麻患者，手術(shù)用時(shí)1～4 h，插管前2 min按0.3 mg/kg體質(zhì)量推注依托咪酯乳劑，分別聯(lián)合丙泊酚和瑞芬太尼進(jìn)行注射泵持續(xù)用藥，采用多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)患者術(shù)前術(shù)中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，并記錄患者血壓、心率和脈搏血氧飽和度。結(jié)果顯示依托咪酯在全麻時(shí)患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性良好[15]。

依托咪酯和丙泊酚比較對(duì)患者心腦血管系統(tǒng)的影響更小。林高翔等[16]通過(guò)研究證實(shí)靶控輸入丙泊酚乳劑和依托咪酯均可抑制患者圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)圍手術(shù)期腎上腺皮質(zhì)的功能均有不同程度的抑制作用，但無(wú)顯著差異，術(shù)時(shí)糖皮質(zhì)醇含量略有變化但仍在正常范圍內(nèi)，于術(shù)后24 h即可恢復(fù)到正常水平，與國(guó)內(nèi)外的其他研究相符[17]，也有學(xué)者提出對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能正?；颊呖蛇M(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間全麻維持，然而對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能缺陷患者能否應(yīng)慎重使用。

潘尉洲等[18]研究了應(yīng)用依托咪酯乳劑全憑靜脈麻醉在子宮全切術(shù)中的臨床效果，分別設(shè)不同劑量的依托咪酯為實(shí)驗(yàn)組，并以丙泊酚作為對(duì)照。全部患者依次推注咪唑安定0.03 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，維庫(kù)溴胺0.1 mg/kg，依托咪酯分別0.01、0.15、0.2 mg/kg或丙泊酚6 mg/kg，持續(xù)靜脈給藥，所用患者均符合瑞芬太尼0.3 μg/kg維持麻醉。分別在麻醉前、插管后、切皮后、牽拉子宮后、拔管后各5 min記錄患者血壓、心率和腦電雙頻指數(shù)并記錄患者蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和不良反映發(fā)生情況。結(jié)果顯示所有患者未發(fā)生術(shù)中知曉，依托咪酯組蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），提示依托咪酯具有良好麻醉效果。

5 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著各類全麻藥物的使用，全憑靜脈麻醉（TIVA）越來(lái)愈多的用于臨床中，TIVA主要指全部采用靜脈麻醉藥物及其他輔助藥物對(duì)患者實(shí)施麻醉，對(duì)全麻藥物的要求為必需有良好可控性、且具有起效快、蘇醒時(shí)間短的特點(diǎn)，依托咪酯完全符合要求?，F(xiàn)已廣泛應(yīng)用在臨床實(shí)踐中。依托咪酯乳劑以三酰甘油為溶劑，接近人體生理滲透濃度，且對(duì)血管無(wú)刺激，對(duì)患者不良反應(yīng)小，患者手術(shù)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)較為平穩(wěn)，對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的敏感程度和其他全麻類藥物一致，可安全有效用于臨床全憑麻醉中。

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